Desde joven mostró un gran interés por el arte y las matemáticas, particularmente por la geometría, que más adelante influiría en su manera de pintar. En 1439 vivió en Florencia (uno de los centros más importantes de la época) donde se formó conoció a artistas importantes como Brunelleschi, Masaccio y Fra Angelico, los cuales marcaron su estilo.Se considera que Piero pudo ampliar su formación artística en Florencia, donde tuvo contacto con las obras de Beato Angelico, Paolo Uccello y Masaccio, de quienes aprendió el uso del color, la luz y la perspectiva. En esa etapa mostró un gran interés por la búsqueda del equilibrio, la proporción y la simetría, siguiendo las teorías matemáticas y arquitectónicas de Leon Battista Alberti. En sus últimos años sufrió ceguera, lo que le obligó a abandonar la pintura, aunque continuó escribiendo tratados sobre matemáticas y perspectiva.

Sus ideas influyeron en artistas y científicos posteriores como Luca Paciolo y en Leonardo Da Vinci quien heredó de Piero la unión entre el arte y la ciencia. Destaca principalmente en geometría y perspectiva desarrollando métodos para representar el espacio tridimensional en una superficie plana mediante proporciones matemáticas exactas, lo que permitió a los artistas del Renacimiento alcanzar un realismo y una profundidad nunca vistos hasta entonces. No solo destacó en esos ámbitos sino también aportó conocimientos a la óptica, al estudiar cómo la luz afecta a las formas y los colores, y la aritmética, elaborando manuales de cálculo práctico.  También formalizó las reglas matemáticas de la perspectiva lineal, que permitieron representar la profundidad y la distancia de manera precisa en la pintura y analizó las proporciones humanas y arquitectónicas a partir de principios geométricos.