Neoplasia vescicale
La neoplasia vescicale è la neoplasia più comune del tratto urinario. Il tasso di incidenza nel'Unione europea è di 27 su 100.000 uomini e 6 su 100.000 donne. In Europa si segnala una maggior incidenza in Spagna ed il più basso in Finlandia. Il tasso di mortalità è di 8 su 100.000 per gli uomini e 3 su 100.000 per le donne.
Una crescente evidenza suggerisce che la predisposizione genetica ha una notevole influenza sulla incidenza di neoplasie vescicali, specialmente attraverso il suo impatto sulla suscettibilità ad altri fattori di rischio. La sindrome di Lynch o il carcinoma colorettale ereditario non poliposico (HNPCC) è una condizione autosomica dominante più comunemente associata ad un aumentato rischio di carcinoma del colon-retto , dell'endometrio , dell'ovaio, dello stomaco, dell'intestino tenue, del sistema epatobiliare, del sistema nervoso centrale, della pelle e del tratto urologico.
Fattori di rischio
Il fumo di tabacco è il più importante fattore di rischio ( 50% dei casi ) : ccontiene ammine aromatiche ed idrocarburi policiclici aromatici, che sono escreti per via renale.
Persone che vengono a contatto a causa del loro lavoro con : coloranti , gomme , concia dei tessuti e delle pelli , vernici ( ammine aromatiche, idrocarburi policiclici aromatici e clorurati idrocarburi )
La clorazione dell'acqua : trialometani (THM) sono uno dei sottoprodotti di disinfezione più comuni presenti nell'acqua potabile dopo la clorazione. Sono stati associati in particolare a un aumento del rischio di malattia di oltre il 50%
L'esposizione ad arsenico
Uso di tinture per capelli
L'esposizione a radiazioni ionizzanti ( cicli di radioterapia o brachiterapia che possono coinvolgere la vescica )
L'assunzione di ciclofosfamide ( agente alchilante usato per il trattamento di malattie linfoproliferative )
Le infezioni urinarie croniche
Infezioni parassitarie della vescica Schistosomiasi )
Sindrome Metabolica.
I pazienti che assumono il farmaco pioglitazone (Actos) per la cura del diabete hanno un aumentato rischio di neoplasia alla vescica . Il rischio aumenta con la durata più lunga d'uso e l'aumento della dose cumulativa
Alla diagnosi iniziale, il 70% dei casi sono non muscolo-invasivi e circa il 30% invadono lo strato muscolare della parete vescicale . A volte la neoplasia superficiale si trasforma in infiltrante nonostante il trattamento chirurgico e/o chemioterapico endovescicale : il 70% - 80% delle neoplasie vescicali sono recidivanti dopo il trattamento iniziale ed il 20% si trasformerà in neoplasia muscolo invasiva in 5 anni.
L' associazione tra neoplasia del tratto urinario superiore e neoplasia della vescicale può arrivare sino al 26%.
I sintomi
I sintomi con cui si può presentare il tumore della vescica sono comuni anche ad altre malattie che colpiscono l'apparato urinario. Manifestazioni frequenti sono la presenza di sangue nelle urine (micro e macro ematuria) e la formazione di coaguli, la sensazione di bruciore alla vescica alla minzione, la difficoltà e il dolore a urinare, una maggiore frequenza minzionale.
Con la progressione della malattia questi disturbi possono diventare importanti.
Il tumore della vescica può diffondere localmente e a distanza per via linfatica, dapprima ai linfonodi e successivamente, attraverso il circolo sanguigno, ai polmoni, al fegato e alle ossa.
Non sempre il suo comportamento è prevedibile per quanto riguarda le ricadute, l'aggressività e le metastasi.
E' importante non sottovalutare mai un episodio di sangue nelle urine o la presenza di emoglobina nell'esame delle urine ; se è vero che spesso una cistite o una infiammazione alla prostata possono dare questo sintomo , è altrettanto vero che sottovalutare il sintomo può portare ad una diagnosi tardiva di neoplasia vescicale, con grossi problemi terapeutici.
Esistono anche neoplasie vescicali completamente asintomatiche scoperte per caso durante una ecografia di controllo per altre cause.
Esami
Come per ogni forma tumorale, le possibilità di cura della neoplasia vescicale sono sensibilmente aumentate da una diagnosi precoce ; l'individuazione e la stadiazione della neoplasia richiedono il ricorso congiunto ad esami clinici, strumentali e di laboratorio.
Considerati i numerosi fattori di rischio, è innanzitutto fondamentale un'accurata anamnesi sia personale che lavorativa, associata ad un'attenta valutazione della sintomatologia .
L'analisi tradizionale delle urine (ricerca di sangue, proteine, glucosio, urinocoltura, anticorpi specifici ecc.), unitamente all'esame citologico delle stesse, può fornire importantissimi indizi diagnostici.
CTM urine : durante la citologia urinaria il campione viene esaminato al microscopio ottico per ricercare cellule anomale; il test possiede una buona specificità ( quando è positivo ), ma è poco sensibile ( un test negativo non esclude la presenza del tumore ).
La Fish (Fluorescence In Situ Hybridization) è un test che utilizza una sonda molecolare (piccola sequenza di DNA) marcata con sostanze fluorescenti in grado di rilevare cellule neoplastiche nelle urine tramite l’aumento del numero dei cromosomi , la perdita di un gene situato sul braccio corto del cromosoma 9 ; è sicuramente più affidabile del solo ctm , ma non dà la sicurezza della diagnosi.
La cistoscopia è un esame che permette di esplorare l'uretra e la cavità vescicale per identificare eventuali neoformazioni. E' eseguita ambulatoriamente con strumenti flessibili con una blanda anestesia locale.
Abbiamo diversi tipi di cistoscopie :
- Cistoscopia tradizionale con strumenti flesibili o rigidi
- Cistoscopia a luce blu (BLC® con Cysview) con un agente fotosensibilizzante che si accumula nelle cellule neoplastiche ed emette una luce rossa / rosa dopo l'esposizione allaluce blu
Tests ancora in fase di validazione
La " biosia liquida " è un esame plasmatico ed urinario con la ricerca di cellelule conteneti dna oncologico ( ct DNA , Mutazioni FGFR3 e PIK3 CA ).
E2F4 : è un biomarker già utilizzato nella neoplasia della mammella , che dovrebbe essere presente nelle neoplasie più aggressive.
Un test urinario non invasivo per le mutazioni del promotore della trascriptasi inversa della telomerasi ( TERT ) può identificare un tumore ricorrente della vescica , prima della citologia standard e della cistoscopia .
Altri tests plasmatici ed urinari : NMP22 , BTA tests , ImmunoCyt , Cxbladder, TERT, FGFR3, CYFRA 21-1, TPA, TPS , VEGF), urine cell-free DNA, aurora kinase, MMP-2 and MMP-9 , AdxBladder
Mutazioni Genetiche : tre delle mutazioni più comuni rilevate sono nei geni che codificano p53 (TP53), il recettore del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR) e la subunità alfa p110 della fosfatidilinositolo 3-chinasi (PI3KCA) , Uromonitor , Bladder EpiCheck , Cx Bladder Assay , Gene XpertBC
Come per la neoplasia prostatica ,anche per quella vescicale , sono incorso sperimentazioni per la diagnosi attraverso le urine utilizzano un " naso computerizzato " ( Cyranose 320TM, un naso elettronico che misura le variazioni di resistenza dei VOC che si legano in modo competitivo a una serie di 32 sensori polimerici ).
Esistono test PD-L1 per valutare se può essere utilizzato il trattamento con inibitori del checkpoint immunitario nel trattamento di prima linea della neoplasia della vescica avanzato. La valutazione basale e seriale del PD-L1 utilizzando biopsie liquide , potrebbe essere uno strumento adatto per guidare la scelta terapeutica per i pazienti che sono candidati per gli inibitori del PD-L1 dopo il fallimento del BCG.
Sono in studio markers per identificare neoplasie ad alta recidivanza dopo terapia : PDL1 , Citochine urinarie , Mutazioni genetiche ARID1A , GTSP1 , GTS01 , Ezrina , Radixina , Moesina
In caso di grosse masse vescicali infiltranti e per la loro stadiazione è utile l'esecuzione di :
Urotac addome e pelvi ; questo esame dà indicazioni non solo a livello vescicale ma anche di eventuale presenza di neoformazioni concomitanti a livello delle alte vie escretrici e dell'uretere o di presenza di dilatazione causata dall'infiltrazione dello sbocco ureterale in vescica.
Risonanza multiparametrica vescicale con stadiazione Vi-Rads ( da 1 a 5 )
PET ( 18f Fluoro deoxy glucosio ) e la Scintigrafia ossea sono utili per valutare se il tumore si è esteso oltre la vescica coinvolgendo i linfonodi o altri organi.
Photon Counting CT : conteggio dei fotoni captati da un organo e la loro energia
G : grado di differenziazione cellulare
Stadiazione
Categoria “T”
TX il tumore primitivo non può essere definito
T0 nessuna evidenza del tumore primitivo
Ta carcinoma papillare non invasivo
Tis carcinoma in situ
T1 il tumore infiltra la sottomucosa (lamina propria), ma viene considerato fra le neoplasie superficiali
T2 la neoplasia infiltra lo strato muscolare superficiale
T3a la neoplasia infiltra lo strato muscolare profondo
T3b la neoplasia infiltra il grasso perivescicale
T4 la neoplasia invade gli organi adiacenti
T4a il tumore invade la prostata, l’utero o la vagina
T4b il tumore invade la parete pelvica o addominale
Categoria “N”
NX lo stato dei linfonodi regionali non può essere definito
N0 nessuna evidenza di metastasi nei linfonodi regionali
N1 metastasi in un solo linfonodo di dimensioni non superiori a 2 cm
N2 metastasi in un solo linfonodo di dimensioni comprese fra 2 e 5 cm, o in linfonodi multipli non superiori a 5 cm
N3 metastasi ai linfonodi di dimensioni superiori a 5 cm
Categoria “M”
MX la presenza di metastasi a distanza non può essere accertata
M0 non segni di metastasi a distanza
M1 metastasi a distanza
Per una adeguata terapia e per il follo w up occorre valutare :
Stadio TNM
Varianti Istologiche
Rischio di recidiva
Invasione della parete vescicale ( NMIBC : non muscolo invasiva , MIBC: muscolo invasiva )
Numero e grandezza delle neoplasie
Presenza di ca in situ
Ricorrenza della neoplasia
2°look (4-6 settimane dopo) se : 1°turv incompleta, e in tutti i tumori T1
Alcuni geni presenti nella neoplasia ( IFT140 , UBE2I , FAHD1 e NME3 ) hanno mostrato associazioni convincenti con recidiva o progressione di malattia
La misurazione del DNA tumorale circolante (ctDNA) nel plasma dei pazienti con carcinoma uroteliale può prevedere la prognosi e aiutare a guidare le decisioni terapeutiche.
Terapia per neoplasie superficiali
la resezione transuretale, per neoplasie di piccole dimensioni è il primo trattamento . E' utile per stadiare la malattia ed è un trattamento spesso risolutivo ; sono eseguite sia con luce bianca che con luci particolari (Narrow band) che evidenziano meglio l'estensione della neoplasia , diminuendo le recidive. Di grande importanza è la diagnosi istologica che definisce il diverso grado di aggressività della malattia e la sua penetrazione nella parete vescicale ; questa stadiazione si esegue mediante cistoscopia + biopsia vescicale o tramite turv (resezione endoscopica ) o ureterorenoscopia con biopsia , entrambe eseguite in anestesia parziale ( sub aracnoidea ) o totale.
Il trattamento intravescicale con con chemioterapici o immunoterapici (instillazioni) per evitare che la neoplasia si ripresenti o a scopo curativo ( in caso di carcinoma in situ ) :
il bacillo di Calmette-Guerin (BCG) ; quest'ultimo viene anche utilizzato per instillazioni in pazienti sottoposti ad intervento endoscopico con una diagnosi istologica di neoplasia superficiale aggressiva , cis o in pazienti con neoplasie plurirecidivanti che non hanno risposto a precedenti instillazioni con altri farmaci . Le instillazioni con BCG danno effetti collaterali talvolta molto gravi. Occorre eseguire tests particolari ( PPD cutaneo o test tine, quantiferon plasmatico ,rx torace e visita pneumologica prima di sottoporsi al ciclo di terapia . La risposta al BCG sembra anche dipendere dai batteri trovati nelle urine in vescica : l'abbondanza di Proteobacteria era significativamente più alta tra i pazienti che avevano recidiva della malattia, con differenze più forti osservate per classi specifiche, come Gammaproteobacteria. I Lactobacillales erano più abbondanti nei pazienti che non avevano recidiva della malattia. La mutazione genetica Arid 1a è associata ad una recidiva più frequente dopo ciclo con BCG. E' controindicato se :
gravidanza
allattamento
rx terapia vescica
prima di 20g dalla turv
ematuria
cateterizzazione traumatica
infezione delle vie urinarie in atto
Esiste un Algoritmo di Cueto per valutare rischio di recidiva o di progressione della malattia in pazienti trattati con BCG
chemioterapici endovescicali : Farmorubicina e Mitomicina
Nogapendekin alfa inbakicept-pmln : è un agonista del recettore dell'interleuchina-15. Il legame di nogapendekin alfa inbakicept-pmln al suo recettore determina la proliferazione e l'attivazione delle cellule natural killer, CD8+ e delle cellule T di memoria.
Le instillazioni sono eseguite :
nelle ore sucessive alla turv
a cicli settimanali e mensili secondo specifici protocolli
Normali o con termoterapia
Sono in corso sperimentazioni terapie con :
Gel di mitomicina da nefrostomia o catetere ureterale per neoplasie dell'uretere e dell'alta via escretrice ( chemioablazione primaria con UGN-102 intracavitaria : un gel termico inverso contenente mitomicina che può essere inserito con un catetere transuretrale in ambito ambulatoriale )
Nuovo ceppo di Mycobacterium ( M.brumae ) che sembrerebbe essere più attivo per la prevenzione di recidive di neoplasie vescicali e sul carcinoma in situ
Gemcitabina in instillazione o tramite GemRis Device a lento rilascio in vescica
Valrubicina
Associazione di BCG con Pembrolizumab in caso di mancata risposta al primo ciclo di BCG
Associazioni tra Doxorubicina , Mitomicina, Cisplatino , IFN alfa ,Docetaxel
Chemioterapia endovescicale + RITA ( Termoterapia con radio frequenze )
Nadofaragene firadenovec, (noto anche come rAd-IFNa / Syn3) è un adenovirus ricombinante con deficit di replicazione che trasporta il cDNA dell'interferone alfa-2b umano nell'epitelio vescicale. E' nuova terapia mediata dai geni, ha raggiunto un tasso di risposta completo del 53,4% nei pazienti con carcinoma in situ che non rispondono al BCG . Quando somministrato il gene viene successivamente incorporato nel DNA cellulare, il che significa che è possibile produrre localmente grandi quantità della proteina IFNα 2b per curare la malattia.
Oncofid-PB ( paclitaxel con acido ialuronico ) in instillazioni endovescicali
Utilizzo della chemioterapia vescicale intra arteriosa ( chemio terapico che si somministra attraverso un accesso ai vasi arteriosi che irrorarano la vescica
Associazione tra terapia fotodinamica con anticorpi monoclonali
(Fotoimmunoterapia)
Elettroforesi ed elettrosmosi
Gemris : istema di somministrazione di farmaci impiantabile di Taris Biomedical che fornisce gemcitabina intravescicale continua
Le instillazioni vescicali del bacillo Calmette-Guérin (BCG) in pazienti con carcinoma della vescica non muscolo-invasivo (NMIBC) sono associate a un ridotto rischio di malattia di Alzheimer e altre demenze ( Congesso American Urological Association 2021) .
Terapia per neoplasie infiltranti
La cistectomia ( asportazione della vescica ) parziale o totale, secondo lo stadio clinico, dell'aggressività e del tipo di tumore. L'intervento di cistectomia con derivazione urinaria è un intervento molto complesso e gravato da numerose complicanze e può essere eseguite con tecnica chirurgica tradizionale , laparoscopia o in robotica.Si consiglia di mantenere una profilassi antitrombotica della durata di 4 settimane dopo che i pazienti che si sono sottoposti ad intervento di cistectomia radicale.Tolta la vescica esistono numerose tecniche di riconfezionamento di neovescica e di tasche continenti fatte con segmenti intestinali o di derivazioni esterne non continenti ; la scelta dipende dalla situazione locale e sisyemica della neoplasia , dall' età del paziente , dalla gravità della situazione oncologica e dalle comorbilità.
Esistono indici per valutare le complicanze per un intervento di asportazione della vescica :
Indice di Charlson
Indice ASA
Il rapporto neutrofili / linfociti (NLR) : studi hanno collegato una elevata NLR con peggiore sopravvivenza generale dopo cistectomia radicale. NLR è correlato con la quantità di tumore trovato durante l'intervento chirurgico, il che significa il test del sangue potrebbe predire quali pazienti beneficeranno di chemioterapia pre-intervento chirurgico per ridurre il tumore.
" Cobra Score " ( Cancer Bladder Risk Assessment )
La chemioterapia neo adiuvante ( cioè prima dell'intervento ) a base di Cisplatino sembra dare una migliore sopravvivenza a 10 anni , ma può creare effetti collaterali maggiori intra e post operatori. La presenza di bassi livelli di gene MSH2 si correla ad una minor risposta a terapia con platino. Si consiglia di eseguire una cistectomia radicale non oltre le 10 settimane dopo la fine della terapia neoadiuvante
In caso di pazienti che non possono essere sottoposti a chemioterapia con Cisplatino sono in studio :
Target Terapy : per inibire i fattori di crescita e la vascolarizzazione delle neoplasie infiltranti
La terapia con Erdafitinib , un inibitore della tirosina chinasi del gene del recettore del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR), ha raggiunto un tasso di risposta tumorale oggettiva del 40% nei pazienti con tumori uroteliali localmente avanzati e metastatici con mutazioni del gene FGFR 2-3 " Erdafitinib nel carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico
Sacituzumab govitecan ( anticorpi coniugati ) ha mostrato attività in pazienti con carcinoma uroteliale metastatico, compresi quelli che avevano progredito con inibitori del checkpoint.
Padcev è un anticorpo diretto contro la nectina-4 e un coniugato inibitore dei microtubuli.
Checkpoint inhibitors : per riattivare la risposta immunitaria contro i tumori (atezolizumab ,pembrolizumab )
Le mutazioni genetiche presenti nella neoplasia ( ERCC2 ,ERBB2, ATM, RB1, FANCC, PAX6 e promotori della metilazione del Dna : CDH13, PCDHs, RUNX3, HOXA9, ISL1) si correlano con una maggiore o minore sensibilità alla chemioterapia neoadiuvante.
Nel tumore della vescica in fase avanzata l'approccio terapeutico è di tipo polichemioterapico e rx terapico e la asportazione della vescica) si attua per evitare o in caso di massivi sanguinamenti :
Terapia adiuvante , dopo intervento in caso di malattia non completamente eradicata o metastatica è eseguita con Platino ( da solo o in combinazione con metotrexate , gemcitabina , paclitaxel ) , immunoterapia ( inibitori PD-1 PDL1 ) ; è gravata da pesanti effetti collaterali .Il trattamento con l'agente sacituzumab govitecan ( anticorpi coniugati ) ha mostrato attività in pazienti con carcinoma uroteliale metastatico, compresi quelli che avevano progredito con inibitori del checkpoint.
Radioterapia : (utilizzata in associazione o dopo intervento )
La terapia trimodale è considerata l'approccio risparmiatore della vescica più efficace per la gestione della neoplasia vescicale invasiva muscolare ed è un'alternativa alla cistectomia radicale :
resezione transuretrale massimale del tumore della vescica
radioterapia ( aumenta l'espressione di PD-L1 , attiva CD8 e aumenta le cellule T )
chemioterapia con Platino o Immunoterapia utilizzando farmaci anti PD-L1 (Avelumab)
Nei pazienti anziani ( età maggiore di 80a ) con carcinoma muscolare invasivo la chemio-rxterapia offre risultati uguali alla terapia chirurgica.
E' in studio la possibilità di utilizzare cateteri per brachiterapia vescicale posizionati in laparoscopia o in robotica
Follow up
Basso rischio : 1°cistoscopia a 3 mesi , 9 mesi , annuale per 5 anni con ctm annuale
Alto rischio : 1° cistoscopia a 3 mesi, ctm ogni 3 mesi per 2 anni ed ogni 6 mesi per 3 anni urotac annuale+
Ctm + o cis : cistoscopia + mapping vescicale + biopsia uretra a 3-6 mesi
Se citologia + ma cistoscopia neg : ctm alta via, urotac, mapping vescicale + uretra prostatica
Se derivazione urinaria : Tac 1v/ ogni 6 mesi per 3 anni quindi 1v/anno il primo anno , Ctm urine , urinocoltura , esami di funzionalità renale
Se neovescica : controllare vitamina B12, acidosi metabolica, calcio ( scambiato con H con demineralizzazione ossea) , funzionalità renale, epatica ( aumento di ammonio ) magnesio ( ipomagnesemia ) , infezioni, calcolosi, stenosi dell’uretero-intestinal –uretra anastomosi, continenza , rischio fratture ossee