Dianas y Tratamientos Emergentes en la ELA

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Dianas y tratamientos emergentes en la ELA

Lorne Zinman, Merit Cudkowicz Lancet Neurology 2011; 10: 481 – 90

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad progresiva de la neurona motora por lo general no tratable. Se han probado muchos compuestos en modelos de laboratorio y en pacientes de ELA, pero hasta ahora sólo un fármaco, el Riluzol, ha mostrado eficacia, aunque solamente en forma de ligera ralentización del curso de la enfermedad. Algunos descubrimientos nuevos sobre las causas de la muerte de las neuronas motoras han conducido a la identificación de algunas dianas nuevas importantes para la intervención. Hasta ahora no existían estudios dedicados con tan amplio espectro de innovaciones y con tecnologías tan avanzadas. Muchos estudios prometedores se encuentran en el proceso de probar dianas potenciales

que puede esperarse se traducirán en terapias significativas para los pacientes de ELA.

Introducción

La ELA es una enfermedad poco frecuente y devastadora, caracterizada por la degeneración progresiva de las neuronas motoras de la corteza motora primaria, troncoencéfalo, y médula espinal, que provoca una atrofia muscular, parálisis y la muerte. La incidencia viene a ser de dos a tres casos por 100000 habitantes de la población general anualmente, y la prevalencia es de unos cuatro a seis por 100.000.

Aunque la ELA fue descrita por primera vez hace más de 140 años por Charcot, la mayoría de avances importantes en nuestra comprensión de la enfermedad se han hecho en los últimos 10 – 15 años. Avances destacados son el descubrimiento de varias mutaciones genéticas causantes, el desarrollo de modelos in vivo e in vitro, la formación de consorcios sobre la ELA nacionales e internacionales, y la experiencia en la ejecución y el diseño de ensayos clínicos. La creación de equipos multidisciplinarios de ELA ha mejorado mucho la atención médica en las últimas décadas y han mejorado la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes. Se ha puesto empeño en el mantenimiento de una nutrición adecuada, en el uso de

soporte ventilatorio no invasivo para los síntomas respiratorios y en los dispositivos informatizados para la comunicación.

Aunque la patogenia de la enfermedad no se conoce de lleno, los avances en la genética y en la biología molecular han llevado a la identificación de algunos mecanismos retrógrados importantes que podrían contribuir a la muerte de neuronas motoras. Muchos compuestos dirigidos a esas dianas potenciales están en desarrollo o pendientes. A causa de la continua duda sobre los mecanismos que subyacen a la fisiopatología de la enfermedad, intentamos en esta revisión describir los mecanismos supuestos de mayor potencial y discutir acerca de las terapias que han surgido, más que proporcionar una visión general de todos los contribuyentes potenciales.

Dianas de glutamato

Se ha postulado desde hace tiempo el importante papel de los efectos excitotóxicos mediados por el glutamato sobre la degeneración de la neurona motora en la ELA.

Adicionalmente, a pesar de tantos ensayos clínicos con fármacos prometedores, el inhibidor de la liberación presináptica de glutamato, el Riluzol, es por ahora el único fármaco que ha mostrado su eficacia en estudios de fase 3. El fármaco era bien tolerado, pero la supervivencia se prolongaba solamente en 2-3 meses en comparación con el placebo. Otros fármacos con dianas en las neuronas de la vía del glutamato – talampanel, memantina, topiramato, lamotrigina, gabapentina y ONO-2506 – se han estudiado, pero todos los ensayos han sido negativos.

La inactivación del glutamato sináptico es una función primordial del transportador del glutamato EAAT2 (anteriormente el GLT1) en los astrocitos para la protección de las motoneuronas ante los efectos tóxicos. La ceftriaxona, un antibiótico betalactámico, aumentaba el transporte del glutamato mediado por los astrocitos al estimular la expresión del EAAT2 en un ensayo de cribado a ciegas in vitro sobre 1040 medicamentos aprobados por la FDA. En un modelo animal de ELA, el uso de este compuesto se asociaba a supervivencia prolongada y transcripción aumentada del RNA mensajero del EAAT2. Un novedoso ensayo en fases 1 a 3 con un diseño adaptado para probar la ceftriaxona intravenosa frente al placebo se encuentra en

su fase final y se están reclutando activamente pacientes de ELA en los EEUU y Canadá (NCT00349622).

Plegamiento anómalo y acumulación de proteínas

El 5-10% de pacientes sufren de ELA familiar, la cual es clínicamente indistinguible de la ELA esporádica. Las formas familiares son generalmente enfermedades autosómicas dominantes con alta penetrancia. Sobre un 20% de pacientes de ELA familiar tienen una mutación en el gen que codifica la superóxidodismutasa (SOD1) que provoca un plegamiento anómalo de la proteína y una aparente potenciación de la función tóxica. Los agregados anómalos de proteína también se encuentran en muestras de cerebro y médula espinal de pacientes con ELA esporádica, lo cual

sugiere que este plegamiento proteico anómalo contribuye a la patogenia de la enfermedad, aunque sigue estando controvertido su papel causante.

El acúmulo citoplásmico anormal de la proteína ligadora 43 de la proteína nuclear TAR DNA (TDP 43) se observa en la mayoría de pacientes de ELA esporádica. Las inclusiones de esta proteína se encuentran en neuronas y células gliales del cortex motor primario, núcleos motores del troncoencéfalo, médula espinal y fascículos asociados de la sustancia blanca. LA TDP-43 es una proteína de unión al ADN/ARN y se cree que juega un papel importante en la regulación de la transcripción y el plegamiento. Aunque el papel exacto en la patogenia de la ELA se desconoce, las inclusiones de TDP-43 se asocian a una tinción nuclear anormal, y las formas patológicas de la proteína muestran evidencias de procesamiento anormal.

Las proteínas de choque térmico (HSP) son importantes para la función celular continuada bajo condiciones de estrés. Su función es de acompañantes moleculares que facilitan el plegamiento de las proteínas normales y la degradación de proteínas anormales. Se afirma que las anomalías de estas proteínas de choque térmico conducen a la degeneración de las neuronas motoras en la ELA, y la sobrerregulación de la expresión de las HSP prolongaba la supervivencia de las neuronas motoras en una línea celular transgénica de ratón SOD1.

El arimoclomol es un compuesto oral que amplifica la expresión de HSPA4 y de HSP90AA1, que codifican respectivamente a las proteínas HSP70 y HSP90, induciendo mecanismos citoprotectores celulares endógenos que podrían prevenir la degeneración de las neuronas motoras bajo condiciones de estrés. El arimoclomol retrasaba la progresión y aumentaba la supervivencia en un 22% en el modelo de ratón transgénico SOD1. Los estudios controlados con placebo han mostrado que el fármaco es seguro en el hombre y que penetra la barrera hematoencefálica. Los estudios de eficacia en pacientes de ELA familiar están en curso y en la actualidad se están reclutando pacientes (NCT00706147).

El desarrollo de vacunas o la dosificación por infusión pasiva de inmunoglobulinas para eliminar las proteínas mal plegadas en la ELA es una nueva estrategia terapéutica en investigación. La vacunación con proteínas mutantes SOD1 en el modelo de ratones transgénicos de ELA SOD1 retrasaba el comienzo de la enfermedad y aumentada significativamente la supervivencia. Adicionalmente, la inmunización pasiva con anticuerpos contra la SOD1, vía infusión por una bomba intraventricular, también prolongaba la supervivencia en este modelo. Se necesitan más datos preclínicos de seguridad en modelos animales antes de comenzar los primeros estudios en el hombre, ya que un estudio en la enfermedad de Alzheimer se detuvo en seguida tras presentar un 6% de pacientes inmunizados una meningoencefalitis con péptidos de amiloide beta.

Dianas en al ARN

Los avances en terapias genéticas han proporcionado nuevas dianas para el tratamiento en pacientes con formas autosómicas dominantes de ELA familiar en los que se ha identificado la mutación. El test genético de los parientes de pacientes de ELA familiar podría conducir también al tratamiento en miembros de la familia que dan positivo pero que se encuentran asintomáticos o en la fase sintomática temprana. El uso de oligonucleótidos antisentido y de moléculas pequeñas inhibitorias del ARN a concentraciones más bajas de ARN mensajero mutante enlentecía la progresión de la enfermedad y aumentaba la supervivencia en el modelo de ratón transgénico SOD1. Se encuentra en curso un ensayo en fase 1 de seguridad, farmacocinética y tolerancia en humanos con oligonucleótidos antisentido administrados intratecalmente (NCT01041222).

Aunque existe un gran potencial en estas nuevas terapias, las técnicas de interferencia del ARN probablemente no sean beneficiosas para la mayoría de

pacientes de ELA esporádica o ELA familiar causada por mutaciones desconocidas.

Para proporcionar una desregulación continuada del ARN mutante, los fármacos deberían de ser administrados frecuentemente y directamente en el SNC a través de una bomba intratecal a partir de un reservorio, o en forma de bolo.

Las anomalías en el procesamiento de ARN y en su metabolismo podrían tener un papel patogénico en la ELA esporádica y familiar. La TDP-43 y la proteína fusionada en sarcoma (FUS) han sido identificadas en inclusiones en pacientes de ELA, y ambas hacen la función de proteínas de unión al ADN y al ARN. La creciente comprensión de la genética y de las modificaciones patogénicas posttranslacionales de estas proteínas ha arrojado nuevos conocimientos en la patogenia de la enfermedad y debería conducir al desarrollo de un test con biomarcador para el diagnóstico precoz. Adicionalmente, el desarrollo de nuevos 4 modelos animales transgénicos mejorarán las pruebas de compuestos prometedores.

Dianas mitocondriales

La disfunción mitocondrial tendría un papel importante en el desarrollo de la ELA. En pacientes con enfermedad esporádica, las muestras de médula espinal tomadas de autopsias han mostrado anomalías mitocondriales en el asta anterior. También se han encontrado agregados anormales de mitocondrias en nervios intramusculares y en el músculo esquelético. Es aún incierto si estos hallazgos son causa o consecuencia de la ELA esporádica. Aunque existen limitaciones en la extrapolación de hallazgos en roedores a los humanos, los modelos animales de ELA pueden contribuir a proporcionar pistas en torno a los sucesos patológicos en su raíz. Israelson y cols. demostraron una relación directa entre el plegamiento

anómalo de la SOD1 y la disfunción mitocondrial. Encontraron que la proteína mutante se liga directamente a una proteína clave de la membrana mitocondrial, lo cual interfiere con la función normal.

Algunas sustancias propuestas para mejorar la función mitocondrial, como la minociclina y la creatina habían tenido efectos beneficiosos en la ELA del modelo transgénico del ratón SOD1, pero se han mostrado imútiles en los ensayos en humanos. Aunque se han propuesto muchas posibles razones para esta discordancia y se ha cuestionado la validez de los modelos animales, persiste una falta de certeza sobre la biodisponibilidad en la ausencia de un biomarcador válido para la ELA. Por tanto, los estudios futuros con minociclina y creatina a distintas dosis deberían demostrar eficacia. Atassi y cols probaron varias dosis de creatina en pacientes de ELA para comprobar los efectos en los metabolitos cerebrales.

Utilizaron espectroscopia de resonancia magnética y encontraron que la dosis más alta de 30 mg al día se asociaba a concentraciones de creatina cerebral aumentadas y reducción de la concentración de glutamato. Para el 2011 se ha planificado un ensayo de selección en fase 2 con creatina a esta dosis y dos dosis de tamoxifeno.

Se han identificado otros agentes cuya diana es la función mitocondrial. La olexosima (anteriormente TRO19622) es un modulador de los poros mitocondriales que se descubrió tras el cribado de unos 40.000 compuestos en un ensayo in vitro de muerte celular de neuronas motoras. Se observó un beneficio en el modelo transgénico de ratón SOD1, con un retraso del comienzo de la enfermedad y un aumento de la supervivencia. Se ha propuesto que el efecto neuroprotector de la olexosima es secundario a su unión directa a dos componentes de la permeabilidad del poro de transición mitocondrial. Se encuentra en curso un ensayo en fase 2-3 de olexosima en Europa (NCT00868166).

El pramipexol es un agonista de la dopamina utilizado en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Ralentiza el estrés oxidativo, mantiene la función mitocondrial y posee efectos neuroprotectores independientes del agonismo al receptor de dopamina. El despramipexol, anteriormente R+pramipexol, es el enantiómero óptico, que posee una menor actividad dopaminérgica y se puede tolerar a dosis mucho mayores. Este fármaco prolongaba la supervivencia en la ELA del modelo de ratón transgénico SOD1 y en un estudio en fase 2 de 102 pacientes con ELA se mostró seguro y bien tolerado. El deterioro motor parecía aliviarse con dosis crecientes. Se encuentra en progreso un estudio extenso en Europa,

internacional, de depramipexol en fase 3.

Factores de crecimiento

Una deficiencia en el soporte del factor de crecimiento podría provocar la muerte de las neuronas motoras en los pacientes de ELA. Varios factores de crecimiento han mostrado su eficacia en modelos animales aunque no en ensayos con el hombre.

Los ensayos clínicos con factor neurotrófico cerebral, factor neurotrófico ciliar, y factor de crecimiento análogo a la insulina no han mostrado beneficios significativos en la supervivencia. Sin un biomarcador fiable de la actividad biológica en la ELA, persiste la incertidumbre de si el compuesto era inefectivo o si las concentraciones fisiológicas en el SNC eran subterapéticas. Adicionalmente, pueden producirse anticuerpos neutralizantes y proteínas de unión que disminuyan su biodisponibilidad cuando se administran periféricamente. Aunque las divergencias entre los estudios de ELA animal y humana podrían resultar de diferencias en los mecanismos inherentes a la fisiopatología de la enfermedad, sin un biomarcador sigue sin

saberse si serían efectivas diferentes dosis o vías de administración.

El factor de crecimiento vascular endotelial (FCVE) es una proteína endógena que actúa en el desarrollo de los sistemas nervioso y vascular. Por primera vez se demostró una relación entre el FCVE y la ELA en el 2001, en que los ratones transgénicos con una delección homocigótica en la región promotora del FCVE desarrollaban enfermedad de neurona motora con características patológicas similares a la de los ratones transgénicos SOD1. Se postuló que la muerte neuronal era secundaria al insuficiente soporte neurotrófico por parte del FCVE, al insuficiente aporte vascular que resultaba en isquemia crónica o a ambos. Se observó un retraso en la progresión de la enfermedad y un aumento de la supervivencia tras la inyección intraperitoneal de FCVE en ratones transgénicos SOD1 y tras la inyección intraventricular de FCVE en ratas transgénicas SOD1.

En los humanos, un riesgo aumentado de ELA esporádica se asociaba inicialmente con tres haplotipos de la región promotora del FCVE, y las concentraciones séricas de FCVE eran menores que en los controles no afectos. Posteriormente varios estudios han contradicho estos hallazgos, y un metanálisis exhaustivo no apoyaba la asociación. En vista de los beneficios observados del FCVE en los modelos animales de ELA, se encuentra en realización un estudio en fase 1-2 para probar la administración intraventricular de FCVE en pacientes de ELA (NCT00800501).

La penetración de péptidos grandes, como los factores de crecimiento, en el SNC está limitada cuando se administran periféricamente. Junto a las inyecciones y bombas intratecales, probablemente surgirán nuevos modos de administración de factores de crecimiento y moléculas grandes. Las células madre pueden ser modificadas para servir como reservorios para la liberación de factores de crecimiento, y se está comprobando la seguridad de la inyección directa en el SNC.

Una técnico novedosa, no invasiva en desarrollo actualmente es el uso de ultrasonidos focalizados para neutralizar de modo transitorio y seguro la barrera hematoencefálica y permitir el paso de moléculas grandes. Esta técnica tiene una utilidad potencial en el tratamiento de varias enfermedades del SNC y se está probando masivamente en modelos animales.

Terapia con células madre

Las terapias basadas en células para el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas siguen siendo una fuente creciente de atención y de esperanza en todo el mundo. La posibilidad de que las células madre trasplantadas puedan reemplazar a las motoneuronas muertas o proteger a las neuronas supervivientes es una perspectiva atractiva para los pacientes de ELA y la comunidad investigadora. La creación de células madre pluripotenciales inducidas a partir de fibroblastos cutáneos ha obviado las cuestiones éticas en relación al uso de células madre de tejidos embrionarios. Además, la generación de células madre plutipotenciales derivadas de los fibroblastos del propio individuo disminuiría el

riesgo de rechazo y la necesidad de tratamientos inmunosupresores. Sin embargo, a pesar de la existencia y publicidad de muchos centros privados comerciales de células madre para tratar a los pacientes de diversas enfermedades, ningún estudio bien diseñado ha demostrado aún su eficacia.

Aunque las células madre pueden diferenciarse en neuronas motoras, parece dudoso en la actualidad su capacidad para reemplazar a las motoneuronas muertas y establecer conexiones significativas con el músculo previamente denervado. Se han implantado motoneuronas derivadas de células madre en la médula espinal de animales que han proyectado sus axones hacia los músculos lo cual ha provocado una mejoría en la función de las extremidades. La relevancia funcional en los pacientes con ELA es, sin embargo, cuestionable a la vista del ritmo de progresión de la enfermedad y de la longitud del crecimiento axonal que se requeriría comparado con el de los roedores.

La estrategia de utilizar las células madre para proteger a las neuronas motoras dañadas parece más plausible que su reemplazo. Los astrocitos y microglía vecinos son contribuyentes importantes a la supervivencia de la motoneurona y a la progresión de la enfermedad en la ELA. Puede inducirse a las células madre a su diferenciación hacia células no neuronales y proteger a las neuronas motoras a través de la liberación de factores de crecimiento específicos o a la expresión de enzimas o transportadores que desintoxiquen el ambiente local. Esta estrategia se encuentra apoyada por los estudios en modelos de ratas transgénicas de ELA que mostraban efectos neuroprotectores tras el trasplante de células madre sin ningún

crecimiento de neuronas motoras o reinervación muscular significativos.

La transferencia intratecal o intravenosa de células madre mesenquimales autólogas en pacientes de ELA parece ser segura, aunque generalmente se acepta que el planteamiento estratégico óptimo debería de incluir la implantación directa de las células madre en el cerebro o en la médula espinal. Mazzini y cols. publicaron un estudio piloto abierto en el que las células madre mesenquimales se inyectaron en la médula espinal torácica de nueve pacientes de ELA. No se observaron eventos adversos graves, y en cuatro pacientes se ralentizaron significativamente la caída lineal de la capacidad vital forzada y los cambios en la escala funcional de ELA. En otro estudio no aleatorizado de 10 pacientes de ELA, se trasplantaron células madre

autólogas de médula ósea CD133+ en el córtex motor frontal. El procedimiento era seguro y bien tolerado y la supervivencia aumentó en los pacientes tratados en comparación con los no tratados. Deda y cols. extrajeron células madre autólogas de la médula ósea y las trasplantaron en la médula espinal cervical superior en 13 pacientes con ELA bulbar. Nueve pacientes mejoraron notablemente tras la administración y no presentaron efectos adversos.

A la vista de los pequeños tamaños muestrales, la heterogeneidad de la gravedad de la enfermedad en las cohortes y la falta de grupos controles adecuados en estos estudios piloto, los resultados han de interpretarse con precaución. Sería útil la comprobación de la integridad y supervivencia de las células injertadas en la autopsia, y debe dilucidarse mejor la seguridad a largo plazo. Aunque se encuentran en curso varios estudios de trasplantes con células madre, aún no se conocen el tipo óptimo de célula, la dosis y su frecuencia y la localización de la administración. También necesita clarificarse si se necesitan factores tróficos sistémicos o fármacos inmunosupresores. Todavía se requieren estudios de seguridad y preclínicos para mejorar nuestro conocimiento sobre las terapias con células madre y tener más certeza sobre los riesgos y beneficios potenciales. Deben

debatirse los diseños de los ensayos clínicos dada la importancia de los desafíos éticos que suponen incluir grupos controles con placebo para asegurar la eficacia de esta terapia invasiva. La distinción entre los ensayos con células madre aprobados por comisiones éticas de investigación universitaria y la venta comercial de células madre es crucial para los pacientes.

Dianas musculares

La principal causa de mortalidad y una fuente importante de morbilidad en el paciente de ELA es la insuficiencia respiratoria resultante del progresivo

debilitamiento del diafragma. La evidencia de clase I apoya la iniciación de la ventilación no invasiva para mejorar la supervivencia y la calidad de vida. Aunque el tamaño muestral era pequeño, el beneficio en supervivencia media de la presión positiva doble en pacientes con ELA sin deterioro bulbar grave era de 205 días, que es mejor que la alcanzada por el riluzol.

En vista de la importancia de la función diafragmática en la mejoría de la calidad de vida y la supervivencia, se han desarrollado varios dispositivos. Los resultados preliminares de un ensayo con un marcapasos diafragmático con electrodos insertados laparoscópicamente sugieren que su uso es seguro y retarda el deterioro respiratorio en los pacientes de ELA (NCT00420719). Si se demuestra su efectividad, el marcapasos diafragmático podría aumentar el tiempo transcurrido hasta la necesidad de la ventilación asistida. Por ahora, el dispositivo sigue siendo experimental y solo puede usarse como parte de un ensayo clínico. En los EEUU se encuentra pendiente la aprobación de su uso compasivo por parte de la FDA, cuya concesión podría facilitar el acceso a los pacientes de ELA.

Aunque la ELA es una enfermedad de la neurona motora, deberían ser clínicamente beneficiosos los fármacos que refuercen el diafragma y otros músculos. La ACE-031 es una proteína terapéutica experimental que inhibe la GDF-8 (miostatina) y otros factores que actúan como reguladores negativos del crecimiento muscular. Se ha observado un crecimiento notable de la masa muscular magra y un aumento de la fuerza tras el tratamiento con ACE-031 en modelos animales. Los resultados preliminares de un estudio en fase 1b en 60 mujeres sanas postmenopaúsicas sugieren que el tratamiento subcutáneo se tolera bien y aumenta la masa muscular magra y el volumen. Se espera un futuro estudio en fase 2 en pacientes

con distrofia de Duchenne, y este agente podría ser útil en la ELA.

El CK-3017357 es un fármaco con diana en el músculo esquelético y se está probando en pacientes con ELA (NCT01089010). Activa selectivamente el complejo troponina de las fibras musculares rápidas aumentando la sensibilidad al calcio, lo cual proporciona un aumento de la fuerza muscular. En un estudio en fase 2 de pacientes de ELA con dos dosis de CK-3017357, el tratamiento fue bien tolerado y mejoraron la fatiga, la fuerza y la función pulmonar de forma dosis-dependiente, en comparación con el placebo.

El reticulon 4, también conocido como inhibidor 4 del crecimiento de neuritas, es una proteína que se ha encontrado en el músculo esquelético y que actúa como inhibidor del crecimiento, ramificación y regeneración del nervio. La expresión de esta proteína en el músculo esquelético de los pacientes de ELA se correlaciona con la gravedad de la enfermedad y la ablación genética del reticulon 4 en modelos de ratones trasgénicos SOD1 aumentó la supervivencia. Se está realizando un estudio internacional en fase 1 para investigar la seguridad y la farmacodinámica del anticuerpo monoclonal humanizado contra el reticulon 4 (NCT00875446).

Aunque los factores y facilitadores del crecimiento muscular y la estimulación mecánica del diafragma podrían demostrar su beneficio en pacientes de ELA, no está claro si ese procedimiento afectará a la velocidad de degeneración de la neurona motora. No obstante, es crucial la exploración de más estrategias alternativas y dianas dada la gravedad de la enfermedad y la ausencia de tratamientos efectivos.

Diseños novedosos de ensayos

A medida de que se vayan identificando fármacos prometedores adicionales en estudios animales o in vitro, aumentará la necesidad de recursos y participantes en ensayos de fase 1-3. Los investigadores en ELA se enfrentan a varios retos inherentes, como son la rareza de la enfermedad, el lapso prolongado entre el comienzo de los síntomas y el diagnóstico y la heterogeneidad de la enfermedad, que necesitan unos tamaños de muestra grandes, y la gran proporción de bajas en los ensayos. Nuevos diseños en los ensayos y en los puntos finales podrían ayudar a acortar la duración y disminuir los costes de los estudios, controlar los factores de confusión, mejorar la admisión al estudio y asegurar que se eligen las dosis óptimas terapéuticas.

Varios fármacos que han proporcionado resultados prometedores en los modelos de roedores trasgénicos SOD1 no mostraron posteriormente beneficios en ensayos costosos con humanos. Se han propuesto varias explicaciones para justificar las frecuentes inconsistencias entre los estudios animales y en humanos en la ELA, tales como los diseños defectuosos, pero de la mayor importancia es la ausencia de biomarcadores. La farmacocinética de un compuesto en animales y en el hombre podría diferir sustancialmente. Sin un biomarcador validado de la progresión de la enfermedad, es difícil saber si un fármaco que fracasó en un ensayo clínico podría haber sido eficaz administrado a una distinta dosis o vía . Además, un biomarcador fiable puede facilitar el proceso de selección con el fármaco, lo cual podría reducir el tamaño de la muestra, la duración y el coste del ensayo clínico.

Los biomarcadores también pueden ayudar a identificar cohortes homogéneas de pacientes y los que se encuentran en fases precoces de la enfermedad, cuando deberían ser más eficaces las terapias. Lo primero sería especialmente beneficioso dada la heterogeneidad de la ELA. El desarrollo y selección de los fármacos para el tratamiento de la esclerosis múltiple se han beneficiado mucho del uso de la densidad lesional en la RMN como marcador de la progresión de la enfermedad. La identificación de marcadores basados en proteínas del LCR y el desarrollo de

técnicas de imagen sensibles mejorarán la eficiencia en la selección de tratamientos prometedores para la ELA.

Los ensayos en fase 3 de la ELA utilizan con frecuencia la supervivencia como resultado de estudio primario y un fármaco experimental ha de demostrar un beneficio significativo en la supervivencia antes de su aprobación por las agencias reguladoras. Los ensayos que utilizan este punto final, sin embargo, son caros y requieren el reclutamiento de un gran número de pacientes durante un tiempo prolongado. La admisión a los estudios de supervivencia puede ser difícil, ya que los pacientes podrían rechazar su participación en un estudio a largo plazo dado el

riesgo de ser asignados al grupo placebo durante la totalidad del estudio.

La aproximación alternativa de un ensayo en el que todos los participantes recibirían el principio activo y se utilicen los controles históricos para la

comparación podría facilitar la adhesión al estudio, pero la interpretación estaría limitada por los factores de confusión y las terapias adicionales. La proporción de abandonos en los estudios de supervivencia puede ser alta si los pacientes perciben una falta de mejoría en la enfermedad durante el estudio, lo cual muestra importantes retos estadísticos en los diseños con objetivo de realizar un tratamiento.

Una meta final alternativa a la supervivencia es la utilización de la escala funcional revisada de la ELA (ALSFRS-R). Esta escala ha demostrado una fiabilidad alta entre escalas y dentro de escala. LA ALSFRS-R puede ser aplicada fácilmente en persona o a distancia, lo cual deja en un mínimo el número de consultas y la pérdida de datos, es clínicamente relevante, y se correlaciona bien con la supervivencia.

Los cambios en la ALSFRS-R a partir de la línea de base se utilizaron como meta final primaria en un estudio sobre el litio y el Riluzol como tratamiento para la ELA realizado por el consorcio Northeast y Canadian Research. Esta aproximación permitía usar un diseño desde el tiempo al evento, en el que los pacientes asignados al placebo recibían el principio activo cuando se alcanzara este punto final. Este diseño permitía que el estudio fuera a doble ciego y controlado con placebo a la vez que limitaba el periodo de tiempo en el que los pacientes recibían el placebo. Otra ventajas eran que el reclutamiento fue muy rápido y que se hicieron los análisis preestablecidos en el momento, permitiendo la pronta terminación del ensayo, lo cual ahorraba recursos y necesidades.

El uso de ensayos aleatorizados secuenciales con análisis múltiples en el momento podría llevar a una reducción importante de los tamaños muestrales sin pérdida de resolución en comparación con los diseños tradicionales de los estudios en fase 3.

Este tipo de diseño se ha utilizado con efectividad y el número de pacientes con ELA requeridos para demostrar que no eran efectivos la creatina y el ácido valproico se redujo al mínimo.

A la vista del gran número de terapias prometedoras que se está desarrollando, el limitado número de pacientes, y los costes asociados a los estudios en fase 2 y 3, la prueba de más de un fármaco en un ensayo en fase 2 sería ventajosa. Los estudios de selección con multifármacos en fase 2 permiten probar simultáneamente múltiples sustancias para comprobar cuál es el mejor fármaco o la dosis óptima que luego puede estudiarse frente al placebo. Esta aproximación podría facilitar ampliamente la investigación de terapias efectivas en comparación con el tiempo que requeriría la prueba de cada fármaco individualmente frente al placebo.

También podría utilizarse un diseño adaptativo multietapas en tanto que la selección de los fármacos más plausibles o de la dosis más adecuada en un estudio en fase 2 es comprobada inmediatamente en un estudio mayor, controlado con placebo, en fase 3. Este diseño posee muchas ventajas frente a los estudios tradicionales, independientes y secuenciales en fases 1, 2 y 3, ya que los ensayos por separado suponen varios años e incurren en costes elevados. Aunque los ensayos multietapas suponen varias modificaciones estadísticas que conducen a una ligera pérdida de resolución, estos planteamientos en general acortan sustancialmente el tiempo necesario para seleccionar un gran número de fármacos con potencial. Esta estrategia de diseño adaptativo se ha utilizado con éxito en un estudio con ceftriaxona, en el que se eligió una dosis alta mejor que una dosis baja

en la primera etapa del ensayo. El diseño también se viene utilizando en el estudio de selección en fase 2 de altas dosis de creatina frente a dos dosis de tamoxifeno.

Conclusiones

Aunque solamente un fármaco, el riluzol, ha probado de lejos que lentifica la progresión de la enfermedad en la ELA, y han pasado 16 años sin otra novedad, existe una gran sensación de optimismo entre los pacientes de ELA y los investigadores. Se ha aprendido mucho desde los estudios fallidos y se ha puesto empeño en comprender la patogenia de la enfermedad. Aunque se han encontrado varios factores patológicos en los contextos humanos y de modelo animal de la ELA, el reto es dilucidar los sucesos más primarios que inician y perpetúan la pérdida de neuronas motoras. Los modelos genéticos de ELA y la de nuevas mutaciones en casos de ELA familiar han proporcionado pistas importantes para la compresión de esos eventos.

Ya anticipamos que las dianas identificadas a través de los estudios de los modelos genéticos de la ELA también serán de ayuda para la comprensión de la patogenia de la enfermedad esporádica, la cual constituye la mayoría de casos de ELA. Una gran proporción de pacientes diagnosticados de ELA esporádica podrían portar mutaciones adquiridas espontáneamente o a través de patrones no mendelianos de herencia con penetrancia incompleta. Deberían extraerse muestras de sangre de todos los pacientes de ELA con el fin de reunirlas y compartirlas para el examen genético.

La identificación de marcadores fiables de la enfermedad será crucial para el desarrollo de terapias eficaces para clarificar la biodisponibilidad del SNC y las dosis más eficaces para los fármacos con potencial. Un biomarcador permitirá el desarrollo de terapias dirigidas a dianas específicas y los conocimientos acerca de los estudios negativos serán mucho más valorables para ayudar a replantear las investigaciones futuras. Los marcadores en base a proteínas o estudios de imagen también ayudarán a identificar a pacientes en fase precoz de la enfermedad en la

que sería más efectivo el tratamiento.

Los biomarcadores de la ELA debería facilitar la selección de cohortes más homogéneas de participantes en los estudios y varios fármacos previamente

ineficaces podrían haber alcanzado una eficacia si los grupos en estudio hubieran sido menos heterogéneos. En la actualidad, los pacientes de los estudios son divididos a grosso modo en pacientes con afectación de comienzo bulbar o de comienzo en extremidades.

Sin embargo, un paciente con enfermedad bulbar y debilidad, atrofia y fasciculaciones en la lengua (patología predominante de neurona motora inferior) podría responder de forma muy distinta a la terapia que un paciente con aspecto normal, lentitud de movimientos linguales y habla muy espástica (patología predominante de neurona motora superior). Las muestras de LCR deberían de ser recogidas para el análisis proteosómico y las técnicas avanzadas de imagen ayudarán ampliamente a reducir la variabilidad de las cohortes en estudio permitiendo la reducción de tamaños muestrales.

Hasta ahora no disponíamos de estudios involucrados en un rango tan amplio de innovaciones y tecnologías tan avanzadas. Los estudios con terapias genéticas, las moléculas de pequeño tamaño, los moduladores mitocondriales, los estimulantes de la musculatura y con células madre se encuentran en curso. En el futuro, se podrían abarcar varias vías en estudios unificados o en ensayos con diseños adaptativos multietapas para detectar rápidamente los fármacos más eficaces para su análisis en estudios fase 3. Tales mejoras en el diseño de los estudios reducirán los costes y permitirán el estudio de un número limitado de pacientes de ELA con los medios más eficientes. Estamos esperanzados por un futuro más brillante de

terapias efectivas para los pacientes de ELA.

Tabla 1. Resumen de las dianas terapéuticas que están probándose en los ensayos clínicos.

HSP = proteínas de choque térmico; ELA-F= ELA familiar; VEGF= factor de crecimiento vascular endotelial; iPs= célula pluripotencial inducida; SC= médula espinal

Tabla 2: cuestiones en los ensayos clínicos de ELA y posibles soluciones