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Los investigadores avanzan en la comprensión de la ELA

Researchers make strides in understanding ALS

El laboratorio Pestko /Ringe éxitosamente revierte la toxicidad de una proteína mutada

Ver Tambien >>> Los estudios de la proteína mutada en la enfermedad de Lou Gehrig revelan nuevos caminos para el descubrimiento de drogas

Células de levadura expresando FUS / TLS humanos (manchas verdes) en citosol, con la mancha azul del núcleo.

Investigadores de Brandeis han hecho un avance significativo en el esfuerzo de entender la ELA al éxitosamente invertir la toxicidad de una proteína mutada en el tipo familiar de la enfermedad.

Actualmente no existe cura o prevención de la enfermedad, que afecta a las células nerviosas en el cerebro y la médula espinal.

Con mayor frecuencia se refiere como la enfermedad de Lou Gehrig, nombre de su víctima más famosa, la ELA suele causar la muerte por parálisis respiratoria dentro de tres a cinco años de su inicio.

El único medicamento aprobado, riluzol , pueden extender la vida de algunos pacientes por tres meses.

En un artículo publicado el martes, 26 de abril en PLoS Biology , el laboratorio Pestko / Ringe reporto el éxito en el bloqueo de los efectos letales del gen mediante la colocación de varios genes humanos en una célula de levadura que muestra muchas características similares a las proteínas que causan la enfermedad.

Los genes se han identificado para muchos del 10 por ciento de los casos de ELA que se presentan en las familias.

Las personas con uno de los genes mutantes son propensos a desarrollar la enfermedad.

Aunque algunos de esos genes pueden tambien contener mutaciones que aumentan el riesgo de las formas más comunes de la ELA, es uno de esos genes, el FUS / TLS,el que llamó la atención del equipo Pesko /Ringe.

"Empezamos a trabajar en este proyecto, cuando nos enteramos de que las mutaciones de los genes FUS / TLS estaban relacionados con la ELA familiar por nuestros colaboradores,el grupo de Robert Brown, en la Universidad de la Escuela de Medicina de Massachusetts, "dice Shulin Ju, Investigador post-doctorado y primer autor del articulo.

La colaboración también incluye a miembros del Instituto Whitehead para Investigación Biomédica, el MIT, la Universidad de Harvard, la Universidad de Rochester y la Universidad de Pennsylvania.

Aquí esta algo de la biología y la química detrás de la investigación:

El examen post-mortem de ciertas víctimas de la ELA muestran que las neuronas muriendo contienen grupos de las proteínas FUS / TLS.

Lo que es interesante, dice Gregory A. Petsko ,profesor de química y bioquímica, es donde estan estas inclusiones.

"Normalmente esta proteína reside en el núcleo de la célula, que es donde los cromosomas estan", dice Petsko.

"En esta enfermedad, parece moverse desde el núcleo hacia el citoplasma de la célula, la parte principal, y ahí es donde forma las inclusiones que se asocian con la enfermedad."

El equipo Petsko/ Ringe queria estudiar este proceso en un organismo en el que pudiera realizar sofisticados exámenes genéticos y experimentos bioquímicos detallados, que no se pueden hacer en las células humanas.

Así que se optó por la levadura.

"Puede parecer una locura pensar en hacer experimentos con la levadura en una enfermedad neurológica humana, ya que la levadura no tiene cerebro o la médula espinal o neuronas en absoluto", dice Petsko, "Pero una célula de levadura no es tan diferente de una célula humana típica . "

El equipo insertó el gen FUS / TLS en una célula de levadura con la esperanza de que se podian crear las mismas características observables que la proteína mutante hace en una célula humana.

Cuando lo hicieron, dice Petsko, dos cosas notables pasaron.

"Lo primero es que la proteína humana no estaba en el núcleo, se trasladó al citoplasma de la célula al igual que lo hizo en la enfermedad humana y formò inclusiones", dice Petsko.

"La segunda cosa es que mató a la célula de levadura, por lo que tenemos en la levadura una réplica muy fiel de algunas de las características de la enfermedad humana causada por la mutación de este gen.

El paso siguiente consistió en averiguar qué parte de la proteína era necesaria para mantenerla en el núcleo y qué parte había que enviar al citoplasma.

” Petsko se preguntó:"Si comenzamos a eliminar secciones de la proteína podríamos obligar a la proteína a estar siempre en el citoplasma o estar siempre en el núcleo?"

Cuando realizaron el experimento con la levadura encontraron que el área del gen en que las mutaciones causan que las enfermedades se produzcan fue el área responsable de mantenerlo en el núcleo; cuando esa zona está mutada, el gen sale del núcleo hacia el citoplasma.

"Queremos mantenerlo en el núcleo, pero no puedes hacer eso con los mutantes fácilmente porque la parte responsable de mantenerlo en el núcleo ha sido destruida por la mutación,que es por lo que tienes la enfermedad", dice Petsko.

Luego se preguntaron si podían evitar que las células de levadura fueran muertas por esta proteína mediante la colocación de alguna otra proteína dentro.

En otras palabras, dice Petsko, podrían encontrar una proteína que pudiera rescatar a la célula de la toxicidad del FUS / TLS?

Mediante una serie de experimentos genéticos descritos en el documento, fueron capaces de identificar varios genes humanos que, cuando son introducidos junto con el gen FUS / TLS,hacen que la proteína FUS / TLS ya no sea tóxica para la levadura.

Las células sobrevivieron.

"Y luego tuvimos la sorpresa de nuestra vida", dice Petsko.

"Cuando nos fijamos en esas células, la proteína FUS / TLS se encontraba todavía en el citoplasma, y seguìa formando inclusiones.

En otras palabras, hemos sido capaces de eliminar la toxicidad de la proteína sin necesidad de enviarla de vuelta al núcleo. "

Lo que esto les dijo fue que la agregación y permanencia en el citoplasma no necesariamente tiene que ser tóxico, siempre y cuando la proteína de rescate que encontraron fuera introducida.

Eso, dice Petsko, los emocionò mucho, porque "si se puede hacer eso con la expresión de otro gen humano probablemente se podría hacer eso con un medicamento".

GENES FUS y TDP-43(2 Notas)

Nuevo modelo de ELA arroja luz sobre la Patología temprana, ofrece nuevas tácticas de detección de drogas

http://www.alscenter.org/news/rss_from_the_packard_center/11_04_21.html

Tener una proteína mutante sólo una milésima de un milímetro fuera de lugar conduce a un proceso tóxico que mata las neuronas, nos muestra un nuevo estudio usando un mejorado modelo de ELA.

Y tan importante: Bloqueando la capacidad de la proteína de asumir la "mala" posición mantiene las neuronas saludables.

Los hallazgos, publicados este mes en la revista Human Molecular Genética por un equipo dirigido por el investigador de Packard Pandey Udai, no sólo refuerza las ideas más novedosas sobre la patología a principios de la ELA, sino que también ofrecen un importante nuevo sistema de "primer paso" de detección de posibles terapias .

Pandey, un especialista en genética humana del Centro de Ciencias de la Salud en la Universidad Estatal de Luisiana en Nueva Orleans, desarrollò laDrosophila (mosca de la fruta) para que lleve un gen humano mutado llamado FUS, con la idea de crear un modelo más realista de la ELA.

El gen FUS recientemente ha sido objeto de intenso estudio en la comunidad de investigación de ELA ya que es uno de los dos genes más importantes que va mal, tanto en la forma familiar (hereditaria) y la mucho más común esporádica (espontáneo) de ELA.

El FUS es responsable de casi la mitad de los casos de ELA familiar.

Modelos de mosca de el otro gen, llamada TDP-43, recientemente han aparecido, tanto de los científicos Packard como de otros lugares.

Pero este es el primer modelo que involucra al FUS.

Las moscas portadoras de FUS mutantes muestran proteínas agrupadas en las células características de las halladas en los pacientes.

Las neuronas del modelo degeneraron y se paralizaron, como ocurre en la enfermedad humana.

Y un signo rápido de que las cosas van cuesta abajo aparece en los ojos, que se deterioran visiblemente.

Pero, lo más importante,que el equipo de Pandey encontrò: En los modelos, la proteína mutante FUS que se forma a partir del gen se desliza anormalmente en el citoplasma en lugar de permanecer en el núcleo.

Esto está en contraste con la situación en moscas saludables y tejidos humanos, donde tener FUS en el núcleo es el estado normal de cosas.

Pandey encontró que si podía bloquear esta migración, las moscas permanecerian sanas.

(Lo hizo mediante la supresión de una parte del gen de la FUS que supervisa el movimiento, capturando la proteína FUS resultante en el núcleo.) Esto sugiere fuertemente que, con el fin de ser tóxico,el FUS debe aparecer en el citoplasma.

"Y eso también nos impulsa a buscar los medicamentos que pueden ayudar a mantener la proteína FUS defectuosa en el núcleo como un enfoque terapéutico", dice Pandey.

Un último hallazgo significativo: De alguna manera el producto proteico del gen TDP-43 está vinculado al FUS en el proceso tóxico que se inicia en el citoplasma.

Si el TDP-43 normal interactúa con el FUS mutante, la neurodegeneración en las moscas es grave.

"No podemos excluir la posibilidad," dice Pandey, "de que FUS y TDP-43 están en la misma vía o parte de una vìa que les permiten influir en el comportamiento de cada uno de ellos." Eso, dice, podría proporcionar otro blanco potencial para la terapia.

"Vale la pena investigar", dice.

Este trabajo fue un trabajo en equipo de tres laboratorios independientes financiados por el Centro Robert Packard (laboratorio de Udai Pandey en LSUHSC, el laboratorio de Thomas Lloyd en la Universidad Johns Hopkins y el laboratorio de J. Paul Taylor en el St. Jude Children's Research Hospital).

http://www.medicalnewstoday.com/articles/222943.php

LSUHSC (Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad Estatal de Louisiana )

Un descubrimiento de investigación puede bloquear el proceso de la enfermedad de la ELA

New Orleans, LA -En el primer modelo animal de esclerosis lateral amiotrófica (ELA), desarrollado por el Dr. Udai Pandey, profesor asistente de genética en el Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad Estatal de Louisiana de Nueva Orleans, el laboratorio del Dr. Pandey ha encontrado en moscas de la fruta que el bloqueo de un movimiento anormal de una proteína producida por un gen mutado llamado FUS también bloquea el proceso de la enfermedad.

La investigación está disponible en línea en la sección de Acceso avanzado del sitio web de la revista Genética Molecular Humana, publicado el 12 de abril de 2011.

Sera publicada en un próximo número de la revista.

Las moscas de la fruta fueron diseñados para llevar y expresar un gen mutado humano FUS

Este gen mutado FUS ha demostrado ser una de las principales causas de la ELA, tanto familiar como esporádica.

En la mosca de la fruta, la neurodegeneración resultante afecta su capacidad para caminar o subir y el defecto es fácilmente visualizado en la estructura de sus ojos.

Además, las moscas que lleva el gen defectuoso FUS mostraron características de la enfermedad humana, tales como la degeneración dependiente de la edad de las neuronas, la acumulación de proteínas anormales y una disminución de la duración de su vida.

También como se ve en pacientes con ELA humanos, la proteína FUS causante de la enfermedad que se forma a partir del gen se mueve anormalmente al citoplasma en lugar de permanecer en el núcleo de la célula.

El laboratorio del Dr. Pandey encontró que el bloqueo de esta migración anormal podría bloquear el proceso de la enfermedad.

Todas estas características hacen del modelo de mosca un recurso valioso para la realización de una identificacion de medicamentos que podrían modificar los efectos del gen mutado.

"Estos hallazgos nos llevan a buscar los medicamentos que pueden ayudar a mantener la proteína defectuosa FUS en el núcleo como una posible intervención terapéutica", señala Pandey.

"El modelo de mosca es una forma barata y rápida para estudiar muchas enfermedades humanas como el cáncer, la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. Muchos procesos biológicos básicos están bien conservados entre los seres humanos y moscas de la fruta, y casi el 75% de los genes humanos que causan enfermedades se cree que cuentan con un socio funcional (homólogo) en la mosca que hace de estos pequeños animales un sistema modelo muy manejable. "

El grupo del Dr. Pandey encontró que el FUS normal interactúa con otra proteína humana importante vinculada a la ELA,el TDP-43, pero el FUS mutado interactúa anormalmente con el TDP-43 normal.

Las mutaciones en el gen TDP-43 también han sido determinadas como causa de la ELA.

Curiosamente, estas dos proteínas vinculadas con ELA no parecen interactuar si están atrapadas en el núcleo.

Según los Institutos Nacionales de Salud, la ELA, es una rápidamente progresiva, enfermedad neurológica, invariablemente fatal que ataca a las células nerviosas (neuronas) responsables del control de los músculos voluntarios.

La enfermedad pertenece a un grupo de trastornos conocidos como enfermedades de las neuronas motoras, que se caracterizan por la degeneración gradual y muerte de las neuronas motoras.

Las neuronas motoras son células nerviosas localizadas en el cerebro, tronco del encéfalo y la médula espinal que sirven como unidades de control y enlaces de comunicación vital entre el sistema nervioso y los músculos voluntarios del cuerpo.

Los mensajes de las neuronas motoras en el cerebro (llamadas neuronas motoras superiores) son transmitidos a las neuronas motoras de la médula espinal (llamadas neuronas motoras inferiores) y de allí a los músculos en particular.

En la ELA, tanto las neuronas motoras superiores y las neuronas motoras inferiores degeneran o mueren, dejando de enviar mensajes a los músculos.

Incapaces de funcionar, los músculos gradualmente se debilitan, se consumen (atrofian), y tienen contracción (fasciculaciones).

Finalmente, la capacidad del cerebro para iniciar y controlar el movimiento voluntario se pierde.

"Nuestro próximo objetivo es identificar otros factores como proteínas o ARN que formas mutantes de FUS señalizadoras para poder obtener más conocimientos sobre los mecanismos de la enfermedad", dijo Nicholas Lanson Jr., un investigador asociado del LSUHSC y principal autor del articulo.

El Centro Robert Packard para ELA de la Johns Hopkins generosamente fundò el laboratorio del Dr. Pandey en el desarrollo de un modelo de mosca de la fruta de la ELA.

Nicolás Lanson Jr., Astha Maltare (LSUHSC), Rebecca Smith, J. Paul Taylor (Hospital St. Jude Children's), Kim Ji Jamón y Thomas E Lloyd (Johns Hopkins Medical Center) son otros colaboradores en esta publicación.

Para obtener más información, visite http://www.lsuhsc.edu y http://www.twitter.com/LSUHSCHealth .

Crean células madre que se convierten en distintas neuronas

Investigadores de la Universidad de California en Estados Unidos han logrado crear células madre que pueden convertirse en varios tipos de neuronas evitando el riesgo de que se formen tumores, según un estudio que se publica en la edición digital de la revista 'Proceedings of the National Academy of Sciences'.

Los científicos han diferenciado estas células neurales a partir de células madre embrionarias. Estas células, que tienen el potencial de convertirse en cualquier tipo de tejido del organismo, han visto limitada su utilización, sobre todo debido a su potencial de generar tumores.

Además de evitar este riesgo, el procedimiento utilizado por los investigadores ha permitido crear las células en grandes cantidades y que los cultivos celulares sean estables, algo esencial para su utilidad en el terreno farmacológico.

Según explica Kang Zhang, responsable del estudio y director del Instituto de Medicina Genómica de la Universidad de California, "podemos generar rápidamente células madre estables y en grandes cantidades (millones en menos de una semana), por lo que pueden ser utilizadas en ensayos clínicos y, eventualmente, en tratamientos, algo que hasta ahora no era posible".

Para generar las células madre neurales, Zhang y sus colegas añadieron una serie de moléculas pequeñas a una solución química que induce a las células madre embrionarias a convertirse en células precursoras neuronales, aunque paraliza el proceso antes de que se produzca la diferenciación. "Como no usamos tecnologías de transferencia genética o productos celulares exógenos, el riesgo de mutaciones o contaminación es mínimo", añade Zhang.

Gracias a este procedimiento los investigadores consiguen hacer que las células precursoras no mostraran evidencias de formación de tumores cuando se las introdujo en ratones de laboratorio.

Al añadir otros componentes químicos, los científicos han sido capaces de dirigir la diferenciación de las células precursoras en diferentes tipos de neuronas maduras. Esto según señala Zhang significa que se pueden explorar posibles aplicaciones clínicas para una amplio rango de enfermedades neurodegenerativas.

"Se pueden generar neuronas para trastornos específicos como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la enfermedad de Parkinson o, en el caso de mi área de investigación, neuronas específicas de los ojos que se pierden en la degeneración macular, la retinitis pigmentosa o el glaucoma", apunta Zhang, profesor de oftalmología y genética humana en el Centro Ocular Shiley.

El nuevo proceso sugiere la posibilidad de amplias aplicaciones en la investigación de células madre. El mismo método puede utilizarse para inducir células madre pluripotentes (células madre artificialmente derivadas de células maduras diferenciadas adultas) para convertirse en células madre neurales.

"Y en principio, al alterar la combinación de moléculas pequeñas se podría crear otros tipos de células madre capaces de convertirse en células cardiacas, del páncreas o musculares, por citar algunas", indica el investigador.

Zhang concluye que el siguiente paso es utilizar estas células madre para tratar en modelos animales diferentes tipos de enfermedades neurodegenerativas como la degeneración macular o el glaucoma.

Las celulas madre embrionarias pueden formar Neuronas Motoras

Una colaboración de investigadores del Reino Unido anuncia un importante avance en el campo de la investigación de células madre. El grupo fue capaz de crear células motoras humanas de nervio de las células madre embrionarias (ESC) en el laboratorio y espera utilizar estas células para tratar la enfermedad de la motoneurona.

Hasta el momento, la ciencia no benefició de métodos de obtener neuronas motoras. Los investigadores fueron capaces de aportar nuevas esperanzas en un campo de investigación que intentaba desesperadamente evitar llegar a un punto muerto.

Los investigadores de la Universidad de Cambridge, la Universidad de Edimburgo y la Universidad de Cardiff: fueron capaces de crear un número de neuronas motoras, que se utilizan para transmitir los impulsos eléctricos originarios en el cerebro o la columna vertebral a otras secciones del cuerpo humano.

Una de las cosas que hace tan difícil crear neuronas motoras fue el hecho de que tienen diferentes apariencias y muestran propiedades en función de su ubicación a lo largo de la médula espinal.

Debido al hecho de que los expertos pudieron crear varios tipos de neuronas motoras, esto suscita esperanzas de poder intervenir sobre la enfermedad de la motoneurona en una variedad de ubicaciones, no sólo un único punto.

Este avance también ayudará a los investigadores que analizan las causas de la enfermedad a determinar la origen de la enfermedad en la columna vertebral. También podrá investigar si ciertos tipos de neuronas motoras son más propensos a ser afectados que otros.

Detalles del método utilizado para convertir ESC en los diferentes tipos de neuronas motoras fueron publicados en el número 1 de marzo de la revista científica Nature Communications.

El equipo también espera obtener una mejor comprensión de algunas de las actividades básicas que controlan las neuronas motoras, como por ejemplo la capacidad de ingerir, respirar, hablar y caminar.

"Aunque las neuronas motoras son consideradas como un solo grupo, representan una variada colección de subtipos neuronales", explica el experto Dr. Rickie Patani de la Universidad de Cambridge.

"La capacidad de crear una gama de diferentes neuronas motoras es un paso fundamental en la comprensión de las bases de la vulnerabilidad del subtipo selectiva en afecciones tales como la enfermedad de la neurona motora y la atrofia muscular espinal", dice el experto a continuación.

"Las neuronas motoras difieren en su composición, por lo que, comprender por qué algunos son más vulnerables que otros a la enfermedad es importante para el desarrollo de un tratamiento para esta enfermedad devastadora", añade el científico Siddharthan Chandran.

Él trabaja como profesor y director del centro Center for Motor Neuron Disease Research Euan MacDonald de la Universidad de Edimburgo.

Figura 1: Motoneurogénesis Acelerada a partir de células madre embrionarias humanas.

(a) E pequeño compuesto SB431542 (un inhibidor de la vía de señalización activina / nodal) se utilizó para la conversión neural de células madre embrionarias humanas (hESCs).

SB431542 se añadió en el día 0 seguido por el ácido retinoico y un agonista sonico erizo llamado puromorphamine.

( a ) The small compound SB431542 (an inhibitor of the activin/nodal signalling pathway) was used for neural conversion of human embryonic stem cells (hESCs). SB431542 was added at day 0 followed by retinoic acid and a sonic hedgehog agonist called puromorphamine .

Inmunocitoquímica de OLIG2 (verde) de el día 12 hESC-NPCs neuralizadas en (b) químicamente definido medio solo, (c) 110 μM SB431542 entre los días 0 a 4 o (d) la exposición de SB431542 de los días 0-4, seguido por 0,1 de ácido retinoico y 1 μM de puromorphamine por un período de 8 días.

OLIG2 immunocytochemistry (green) of day 12 hESC-NPCs neuralized in ( b ) chemically defined medium alone, ( c ) 10 μM SB431542 from days 0 to 4 or ( d ) SB431542 exposure from days 0 to 4, followed by 0.1 μM retinoic acid and 1 μM puromorphamine for a further 8 days.

Inmunocitoquímica de ISLET1 (rojo) del día 12 hESCs neuralizadas en (e) químicamente definido medio solo, (f) 10 μM de SB431542 entre los días 0 a 4, (g) la exposición SB431542 de los días 0-4, seguido por 0,1 μM de ácido retinoico y 1 μM de puromorphamine por un período de 8 días.

ISLET1 immunocytochemistry (red) of day 12 hESCs neuralized in ( e ) chemically defined medium alone, ( f ) 10 μM SB431542 from days 0 to 4, ( g ) SB431542 exposure from days 0 to 4, followed by 0.1 μM retinoic acid and 1 μM puromorphamine for a further 8 days.

Todos los cultivos fueron tratados con 10 ng ml -1 de FGF2 de los días de 4 a 12.

All cultures were treated with 10 ng ml −1 FGF2 from days 4 to 12.

El Análisis cuantitativo inmunocitoquímico de (h) OLIG2 y (i) ISLET1 se muestra.

Quantitative immunocytochemical analysis of ( h ) OLIG2 and ( i ) ISLET1 is shown.

Siguiendo el protocolo detallado en a y en la continua presencia de ácido retinoico, las células fueron plated down? para la diferenciación terminal.

Following the protocol detailed in a and in the continued presence of retinoic acid , cells were plated down for terminal differentiation.

(j) La expresión del β-III-TUBULIN/SYNAPSIN ocurre dentro de 4-7 días, y (k) la expresión del HB9 dentro de los núcleos neuronales se produce después de 4-5 semanas de diferenciación terminal.

( j ) β-III-TUBULIN/SYNAPSIN expression occurs within 4–7 days, and ( k ) HB9 expression within neuronal nuclei occurs after 4–5 weeks of terminal differentiation.

( l )inmunocitoquímica Cuantitativa para la HB9/β-III-TUBULIN (βIII) co-expresando células.

( l ) Quantitative immunocytochemistry for HB9/β-III-TUBULIN (βIII) co-expressing cells.

(L)Las barras de error en h-j representan sem, *** P <0.001, Mann-Whitney, test de rangos de suma, un mínimo de tres repeticiones biológicos se realizaron para cada experimento. DAPI 4,6-diamidino-2-phenylindole hESC, células madre de embriones humanos, MN, Motoneuronas, NPC, de células precursoras neuronales, P, puromorphamine (un agonista de sonic hedgehog),

AR, ácido retinoico, y SB, SB431542 (un inhibidor de la vía de señalización activina / nodal).

(L)Error bars in h–j represent sem, *** P <0.001, Mann–Whitney rank-sum test, a minimum of three biological repeats were performed for each experiment. DAPI 4,6-diamidino-2-phenylindole ; hESC, human embryonic stem cell; MN, motor neuron; NPC, neural precursor cell; P , puromorphamine (a sonic hedgehog agonist); RA , retinoic acid ; and SB , SB431542 (an inhibitor of the activin/nodal signalling pathway).

Escala de barras (b-g) 100 micras; (, j, k) 25 micras.

Scale bars ( b–g ) 100 μm; ( j , k ) 25 μm.

Subtipos Funcionales de Motoneuronas Generados por Cèlulas Madre Embrionarias

Functional motor neuron subtypes generated from embryonic stem cells

http://www.sciencedaily.com/releases/2010/09/100902121041.htm February 15, 2011

ScienceDaily (Sep. 4, 2010) —Los científicos han ideado un método para persuadir a las células madre embrionarias de ratón en la formación de un subtipo de la neurona motora altamente específica. La investigación, publicada por Cell Press en el numero del 3 de septiembre de la revista Cell Stem Cell, ofrece una nueva visión de la diferenciación de las neuronas motoras y puede resultar útil para la elaboración y prueba de futuras terapias para las enfermedades de neurona motora.

Las neuronas motoras en la médula espinal se comunican con otras neuronas en el sistema nervioso central y envian proyecciones largas a los músculos, transmitiendo señales que son esenciales para un adecuado control de movimiento y la postura. Al igual que otras clases de neuronas, las neuronas motoras se sabe que presentan una enorme diversidad. "La existencia de decenas de grupos de músculos en las extremidades de la mayoría de los mamíferos exige una diversidad de subtipos de motoneuronas equivalentes", explica el autor principal del estudio, el Dr. Hynek Wichterle la Universidad de Columbia en Nueva York.

Durante el desarrollo normal, las neuronas motoras se instalan en secciones específicas de la médula espinal (llamados columnas), que se corresponden con los músculos que van a inervar. Por ejemplo, las células en un área se enlazan con los músculos en las extremidades, mientras que las células que residen en otra región inervan los músculos de la pared del cuerpo. Aunque estudios previos han demostrado que las células madre embrionarias humanas y de ratón pueden convertirse en neuronas motoras, no estaba claro si se trataba de neuronas "genéricas" o si podrían adquirir características de los subtipos especializados específicos.

En el estudio actual, dirigido por el Autor el Dr. Peljto y sus colegas demostraron que la eliminación de un factor de diferenciación clave permite cultivos de células madre embrionarias para formar las neuronas motoras con características moleculares que corresponde a un subtipo que inervan las extremidades, sin la necesidad de la manipulación genética o factores agregados. Es importante destacar que, cuando este subtipo de células madre derivadas de embriones fue trasplantado en las médulas espinales de pollo, las neuronas motoras se establecieron en la posición esperada de la columna dentro de la médula y tenía proyecciones que imitaba la trayectoria de las neuronas motoras inervadoras de la extremidad.

Si bien es estimulante desde la perspectiva de la medicina regenerativa, los autores advierten que, debido a las diferencias en la musculatura de las extremidades y las alas, su paradigma de trasplante de ratón-a-pollo hace que sea imposible determinar si las neuronas motoras generadas en el laboratorio exhiben el subtipo de conectividad específica con los músculos de las extremidades.Sin embargo, este método para generar de forma fiable subtipos definidos de motoneuronas puede llegar a ser muy valioso para los futuros modelos de estudio de enfermedades.

"Los subtipos de Motoneuronas presentan una susceptibilidad diferencial a la neurodegeneración en dos importantes enfermedades de la neurona motora, esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la atrofia muscular espinal (SMA)," dice el Dr. Wichterle. "La capacidad para conducir la diferenciación de las células madre embrionarias hacia subtipos de motoneuronas resistentes-con sensibilidad de la enfermedad podría ayudar a descubrir nuevas estrategias terapéuticas."

Los investigadores incluyen a Mirza Peljto, Columbia University Medical Center, New York, NY; Jeremy S. Dasen, Howard Hughes Medical Institute, New York University School of Medicine, New York, NY; Esteban O. Mazzoni, Columbia University Medical Center, New York, NY; Thomas M. Jessell, Columbia University Medical Center, New York, NY, Howard Hughes Medical Institute; and Hynek Wichterle, Columbia University Medical Center, New York, NY.

La Promesa y la Realidad de terapias con células madre para enfermedades neurodegenerativas

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