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Con el regreso del rey Carlos I a Castilla en septiembre de 1522, se emprendieron una serie de reformas para integrar a las élites sociales en el gobierno y administración de la Monarquía,​ que serían completadas por su hijo el rey Felipe II constituyendo el sistema polisinodial de Consejos. La estructura del régimen polisinodial de los Consejos puede hallarse en el Curia Regis que en 1385 se constituyó en el Consejo Real, o Consejo de Castilla,​ con los cometidos de asesoramiento al rey, tramitación de asuntos administrativos ordinarios y ejercicio de justicia. Debido al incremento y diversidad de asuntos a tratar, en tiempos de los Reyes Católicos se había dividido el Consejo en secciones que se convertirían en Consejos independientes,​ en 1494 se instituyó el Consejo de Aragón, en 1483 el Consejo de la Inquisición, en 1498 el Consejo de Órdenes, y en 1509 el Consejo de Cruzada, pero sería Carlos I quien dio el impulso al sistema de Consejos.​

Una vez sometido el levantamiento armado de los comuneros y asegurada la supremacía del poder real, el gran canciller Gattinara propuso a Carlos I un Consejo Secreto de Estado que tendría la supremacía sobre los demás Consejos y sería el eje regulador y supervisor de la política global, en el que él mismo sería el presidente;​ para tal objetivo emprendió en 1522 la racionalización de la administración española con la reforma de los Consejos existentes y la creación del Consejo de Hacienda en 1523, pero el rey no quiso depender de un solo ministro y tal proyecto de centralizar en un solo Consejo fue desestimado,​ por lo que la influencia del Gran Canciller, que a fin de cuentas era un cargo de origen borgoñón,​ se fue eclipsando frente a Francisco de los Cobos, y en consecuencia se mostró crítico por la planificación administrativa colegiada y fraccionada​ que fue llevada a cabo en esos años de 1523-1529. En 1524 se constituyó el Consejo de Indias y en 1526, el Consejo de Estado, no como lo había ideado Gattinara sino como un consejo privado del monarca, de ahí que no tuviera presidente ni residencia fija en época de Carlos. Los demás consejos se establecieron en Valladolid, que se convirtió en la capital administrativa hasta 1561.

Los Consejos estaban compuestos por personas escogidas personalmente por el rey (cumpliéndose una serie de reglas no escritas a la hora de escogerlos) que, bajo la presidencia del mismo rey o de algún representante suyo (la mayoría de las veces) discutían sobre algún tema. El rey siempre tenía la última palabra, pero no es imposible comprender el poder que acumulaban: primero, porque el Consejo era el lugar donde el rey pulsaba las posiciones de diversas facciones nobiliarias, eclesiásticas o cortesanas. Segundo, porque en épocas en las que el monarca no estaba capacitado (enfermedad, guerra, etc.), ellos eran los verdaderos gobernantes en su área de acción. Tercero, porque, en aquella época, el poder legislativo, ejecutivo o judicial no estaban estrictamente separados, por lo que los Consejos se convirtieron en una especie de Tribunales de Apelación; cuarto, porque, ciertos Consejos tenían unidas tareas mundanales y espirituales, por lo que solían tener las llaves del prestigio social (Consejo de Órdenes, por nombrar el caso más claro), de importantes ingresos económicos (Consejo de Cruzadas) o de clave política (Consejo de la Inquisición).

En este orden destaca la importante labor de los secretarios. Al margen de la Cancillería, que desapareció con el fallecimiento de Gattinara en 1530, el rey despachaba con sus secretarios, que de ordinario ocupaban las secretarías en los Consejos, puesto que al fin y al cabo, los secretarios eran los encargados de trasladar al Rey las deliberaciones de los Consejos y de trasladar a los miembros del Consejo las decisiones y resoluciones del Rey, lo que evitó una parálisis en el gobierno, permitiendo que funcionara el sistema.​ No obstante, su poder iba más allá de esto, pues se convirtieron en los verdaderos gestores de la voluntad Real: de sus transcripciones dependía la exactitud con que el monarca percibía las declaraciones de los miembros de los Consejos, aceleraban o retrasaban la entrega de las deliberaciones al monarca, controlaban la correspondencia ordinaria y tomaban las decisiones preparando los documentos para la firma y traficaban con la información privilegiada que tenían y con su capacidad de acceso al monarca.

Su reinado en América

Conquista de México, Conquista del Perú, Conquista de Colombia, Conquista de Venezuela y Conquista de Guatemala.

Durante el reinado de Carlos I, la corona de Castilla expandió sus territorios sobre gran parte de América:

• Hernán Cortés conquistó el Imperio mexica, en 1521, que daría lugar al Reino de Nueva España

• Nuño de Guzmán conquistó el Imperio tarasco y los señoríos que formarían el Reino de Nueva Galicia, a mediados del XVI

• Francisco de Montejo iniciaría el largo proceso de conquista de los mayas de la península de Yucatán, en el siglo XVI

• Pedro de Alvarado conquistó a los territorios centroamericanos que darían lugar al Reino de Guatemala,

• Francisco Pizarro conquistó el Imperio incaico que daría lugar al Virreinato del Perú

• Gonzalo Jiménez de Quesada conquistó a los Muiscas y su confederación, en la actual Colombia, fundando el Nuevo Reino de Granada.

• Los capitanes españoles Sebastián de Benalcázar y Francisco de Orellana, partieron del Reino de Quito en busca del mítico El Dorado. Benalcázar fundó en 1534 la ciudad de San Francisco de Quito mientras que Orellana, tras fundar Guayaquil, se internó en la Amazonía y descubrió el río Amazonas.

• Juan Sebastián Elcano dio la primera vuelta al mundo en 1522, terminando el viaje que comenzó Fernando de Magallanes y sentando las primeras bases de la soberanía española en los archipiélagos de las Filipinas y las Marianas.

Mediante la Capitulación de Madrid de 1528, el rey Carlos arrendó temporalmente la Provincia de Venezuela a las familia alemana Welser de Augsburgo, lo que dio paso a la creación del Klein-Venedig, una de las gobernaciones alemanas en América.

El 24 de agosto de 1534, Diego García de Moguer, viaja en una segunda expedición hacia el río de la Plata, con la carabela Concepción, pasa por la isla de Santiago de Cabo Verde, luego al Brasil, donde desciende el estuario de los ríos Uruguay y Paraná y funda el primer asentamiento de la ciudad de Santa María del Buen Aire. Posteriormente Pedro de Mendoza concretó la fundación de Buenos Aires en la margen derecha del Río de la Plata, siendo exterminados por los indígenas. Poco tiempo después Juan de Salazar y Gonzalo de Mendoza fundaban Asunción que se convertiría en el centro motor de la conquista de la cuenca rioplatense y Pedro de Valdivia fundaba Santiago de Chile. Todo esto contribuyó a sentar el primer imperio global de la historia universal bajo el reinado de su sucesor, Felipe II, donde se decía que «no se ponía el sol».

La mayoría de expediciones fueron empresas privadas, realizadas con el permiso de Carlos V, pero declarando siempre la soberanía de la Corona española sobre todos los territorios conquistados, si bien estos se consideraron desde 1492 parte de la Corona de Castilla, al haber impulsado ese reino las primeras expediciones de exploración y conquista de las Indias y la Tierra Firme, término que engloba a las islas del Caribe y a toda América.

Control sobre la Iglesia

Entre 1508 y 1523 los papas debieron conceder prerrogativas a los reyes de España o de la Monarquía Hispánica; pero ya en 1516 habían concedido privilegios semejantes al rey de Francia (por el papa León X) y antes aún al rey de Portugal (por la bula Dudum cupientes del papa Julio II, en 1506). Estas prerrogativas «se extendían solo a obispados y beneficios consistoriales».

Más tarde, los monarcas lograron el ejercicio de todas o la mayoría de facultades atribuidas a la Iglesia en el gobierno de los fieles, convirtiéndose, de hecho y de derecho, en la máxima autoridad eclesiástica en los territorios bajo su dominio. A ello se lo denomina patronato regio o real patronato strictu sensu.

Las disposiciones emanadas del papa, de la nunciatura apostólica y de los concilios debían obtener el pase regio o regium exequator antes de ser publicados en España y sus dominios. Si eran perjudiciales para el reino se aplicaba el derecho de retención y se impedía su difusión.

Posteriormente Carlos V sumó a lo anterior el cargo de Patriarca de Indias, obteniendo el control de toda la labor evangelizadora.

Emperador del Sacro Imperio Romano Germánico

Idea imperial de Carlos V

Tras el fallecimiento de su abuelo Maximiliano I de Habsburgo, emperador del Sacro Imperio Romano Germánico, el 12 de enero de 1519, Carlos reunió en su persona los territorios procedentes de la cuádruple herencia de sus abuelos: habsburguesa (Maximiliano I), borgoñona (María de Borgoña), aragonesa (Fernando el Católico) y castellana (Isabel la Católica), aunque pocos años después renunció en su hermano Fernando los territorios de Austria.

En competencia con el rey de Francia Francisco I, lo que supuso un gasto enorme al que Carlos hizo frente buscando dinero en Castilla y en banqueros alemanes, como los Welser y Fugger, el 23 de octubre de 1520 fue coronado rey de Romanos en Aquisgrán y tres días después fue reconocido emperador electo del Sacro Imperio Romano Germánico.​ Estos asuntos en Alemania lo ausentaron de España hasta 1522.

El 24 de febrero de 1530, el mismo día de su cumpleaños, en Bolonia, Carlos fue coronado como emperador del Sacro Imperio Romano Germánico por el papa Clemente VII, quien se convirtió en aliado de la causa imperial.​ Previamente, dos días antes, con solemnidad, pero casi en privado, para que no quitara importancia a su coronación imperial, fue coronado como rey de los borgoñones o rey de Italia.

El ideario del emperador fue el ideal del humanismo de la Universitas Christiana, la supremacía de la autoridad imperial sobre todos los reyes de la cristiandad y la asunción de la defensa del catolicismo. Esta concepción imperial fue obra de mentes españolas como Pedro Ruiz de la Mota, Hugo de Moncada o Alfonso de Valdés.​ Frente a estos ideales universalistas mostraron su desacuerdo el rey francés Francisco I y el Papa. De ahí que estuviera constantemente en lucha con ambos durante su imperio.

Contra los turcos otomanos

En 1516, el príncipe Selim de Argel pidió ayuda al corsario Baba Aruj, más conocido como Barbarroja, para deshacerse del sometimiento de Castilla. Aruj acudió en calidad de amigo, pero tras atacar Argel y expulsar a los españoles de la ciudad, mató a Selim y se autonombró rey.​ El cardenal Cisneros, regente de Castilla hasta la llegada de Carlos al reino, envió a una tropa de 8000 hombres al mando de Diego de Vera para reconquistar la ciudad, pero su falta de instrucción militar provocó que fueran derrotados.

En 1517 Aruj se apoderó de Tremecén, ciudad tributaria del gobernador español de Orán, el marqués de Comares Diego Fernández de Córdoba. Al año siguiente, este derrotó y mató al corsario y su hermano Jeireddín se proclamó rey de Argel. Tras enterarse de la noticia, Carlos decidió reconquistar inmediatamente la ciudad, enviando a Hugo de Moncada al mando de una expedición formada por 7500 soldados. El consejo de guerra celebrado el 17 de agosto decidió esperar la ayuda ofrecida por el rey de Tremecén, pero una fuerte tempestad asoló la flota española siete días después y Hugo de Moncada se vio obligado a retirarse.

De esta manera, con la ayuda de los príncipes alemanes protestantes y de buena parte de la nobleza castellana, Carlos acudió en 1532 en ayuda de su hermano Fernando de Habsburgo para defender Viena del ataque de Solimán el Magnífico, ciudad a la que llegó el 23 de septiembre del citado año, pero Francisco I de Francia, quien temía que el emperador derrotara a los turcos y así se centrara en la guerra contra él, aconsejó al sultán que no atacara al ejército imperial y este acabó retirándose sin ofrecer apenas batalla.​

Ese mismo año Jeireddín Barbarroja logró expulsar a los españoles del Peñón de Argel y en 1533 se alió con Solimán, quien le nombró almirante de flota. Al año siguiente el corsario tomó Túnez y, ante esta situación, Carlos organizó dos operaciones de diferente fortuna. La primera fue la conocida como la Jornada de Túnez, en 1535, por la que se le arrebató Túnez a Barbarroja y la segunda, la Jornada de Argel, en 1541, que fracasó debido al mal tiempo.

Las guerras con Francia

Guerras italianas (1494-1559)

Carlos I sostuvo cuatro guerras con Francisco I de Francia, que también aspiraba a la corona imperial, y al que exigía la devolución de Borgoña.

• En la primera guerra (1521-1526), Francia se apoderó del Milanesado y ayudó a Enrique II a recuperar el Reino de Navarra, tras su conquista en 1512. Sin embargo el monarca francés fue derrotado y hecho prisionero, junto al monarca navarro, en la batalla de Pavía (1525). Francisco fue llevado a Madrid en donde firmó el Tratado de Madrid (1526), por el cual no volvería a ocupar ni el Milanesado ni apoyaría al rey de Navarra (pacto que renunció meses después por firmarlo bajo coacción) y entregaría Borgoña a Carlos, además de renunciar a Flandes e Italia.

• En la segunda guerra (1526-1529) las tropas imperiales asaltaron y saquearon Roma (Saco de Roma), obligando al papa Clemente VII, aliado de Francisco I —tras la Liga de Cognac—, a refugiarse en el castillo de Sant´Angelo. Mediante la Paz de Cambrai, Carlos I renunció a Borgoña a cambio de que Francisco I renunciara a Italia, Flandes y el Artois, además de entregar la ciudad de Tournay. Coronado por el papa como emperador del Sacro Imperio Romano (1530), Carlos I continuó sus luchas contra Francia.

• La tercera (1535-1538) se produjo por la invasión francesa del ducado de Saboya, aliado de la monarquía Habsburgo, con la intención de continuar hacia Milán. Acabó con la firma de la tregua de Niza debido al agotamiento de ambos contendientes.

• La cuarta (1542-1544) concluyó debido a la reanudación del conflicto de los protestantes en Alemania. Agotados, los dos monarcas firmaron la Paz de Crépy, mediante la cual Carlos I perdió territorios del norte de Francia —como Verdún, etc.— y cercanos a Flandes; una vez más Francia renunciaba a Italia y Países Bajos, entrando Milán en la política matrimonial mediante un previsible enlace hispano-francés.

La aparición del protestantismo

La Monarquía Católica o Monarquía Hispánica del rey Carlos I se completó cuando el monarca fue proclamado emperador del Sacro Imperio bajo el nombre de Carlos V. El emperador asumió, entre otros compromisos, el de convocar asambleas de los estados denominadas reuniones o dietas.

En 1521, en la Dieta de Worms, su hermano Fernando fue nombrado regente del Imperio y elevado al rango de archiduque. Al mismo tiempo el monje Martín Lutero, bajo la protección del elector Federico de Sajonia, fue declarado proscrito, iniciándose el enfrentamiento religioso del catolicismo a fin de detener la expansión del luteranismo. En 1523 cedió las islas de Malta y Gozo, así como Trípoli a la Orden de Malta. Los seguidores de la doctrina de Lutero asumieron la denominación «protestantes» en cuanto ellos, reunidos en «órdenes reformadas», en el curso de la segunda Dieta de Espira de 1529, protestaron contra la decisión del emperador de restablecer el Edicto de Worms, edicto que había sido suspendido en la precedente Dieta de Espira de 1526. Como soberano, después de la imposición de la corona del Imperio por mano del pontífice en 1530, Carlos se dedicó completamente a tratar de solucionar los problemas que el luteranismo estaba creando en Alemania y en Europa, con el fin de salvaguardar la unidad de la fe cristiana contra el embate de los turcos musulmanes.

En el mismo año 1530, entre el 15 de junio y el 19 de noviembre, convocó la Dieta de Augsburgo, en la cual se enfrentaron luteranos y católicos sobre las llamadas Confesiones de Augsburgo. En esta Dieta acudió Melanchton, como representante de Lutero. Este hizo concesiones, pero se mostró intransigente en el matrimonio de los sacerdotes, la comunión bajo las dos especies y el rechazo de las misas privadas. Carlos confirmó el Edicto de Worms de 1521, es decir la excomunión para los luteranos, amenazando la reconstitución de la propiedad eclesiástica. Como respuesta, los luteranos, representados por las llamadas «órdenes reformadas», actuaron dando vida a la Liga de Esmalcalda en 1531. Tal coalición, dotada de un ejército y de una caja común, fue llamada también la «liga de los protestantes».

En el año 1532 la Dieta de Ratisbona tampoco llegó a un acuerdo entre católicos y protestantes. Según el historiador Joseph Pérez, Carlos V consideró, en todo momento, a los protestantes como herejes y rebeldes y si no pudo aplicar una represión mucho más dura fue porque el sistema político del Imperio Alemán se lo impidió.​ Reconociendo que era necesaria una reforma y para intentar resolver el problema, el pontífice Pablo III convocó el Concilio de Trento. Concilio iniciado oficialmente el 5 de diciembre de 1545 y concluido mucho después de desaparecidos el papa que convocó y el emperador Carlos V.

Tras la negativa de los protestantes a reconocer el Concilio de Trento, el emperador comenzó la guerra en el mes de junio de 1546, una vez firmada la Paz de Crépy (1545) con Francia y alcanzada una tregua con los turcos en Europa central. Los ejércitos católicos estaban compuestos por un ejército armado por el pontífice, al mando de Octavio Farnesio, otro austríaco mandado por Fernando de Austria y otro por los soldados de los Países Bajos al mando del Conde de Buren. También apoyaba al César Mauricio de Sajonia que había sido hábilmente apartado de la Liga de Esmalcalda. En resumen, el Emperador consiguió reunir a unos 40.000 hombres dirigidos por el duque de Alba, frente a los 60.000 de las tropas luteranas, aunque la falta de fondos y un enfrentamiento que se dilata en el tiempo reducen las fuerzas del emperador a 25.000 hombres; pese a todo Carlos V consiguió una contundente victoria en la batalla de Mühlberg, en 1547; poco después, los príncipes alemanes se retiraron y se subordinaron al emperador. De la dieta de Augsburgo, de 1548, resultó un decreto imperial conocido como el ínterin de Augsburgo, para gobernar la Iglesia en espera de las resoluciones del Concilio. En el ínterin se respetaba la doctrina católica, pero se permitía la comunión por las dos especies y el matrimonio del clero.​

Tras la victoria imperial en la guerra de Esmalcalda (1546-1547), los príncipes protestantes derrotados quedaron descontentos con los términos religiosos del Interim de Augsburgo. En enero de 1552, liderados por Mauricio de Sajonia, unos cuantos se aliaron con el rey Enrique II de Francia por el Tratado de Chambord (1552). A cambio del apoyo financiero francés y de asistencia, prometieron a Enrique la posesión de los Tres Obispados —Metz, Verdún y Toul— como vicario del Imperio. Desatada la guerra con los príncipes protestantes y ante el avance de Mauricio de Sajonia, Carlos tuvo que huir a Carintia, mientras que Enrique tomaba las fortalezas de Metz, Verdun y Toul. El hermano de Carlos, Fernando, negoció la paz con tratado de Passau (1552), por el que el emperador garantizaba la libertad de culto a los protestantes.

A pesar de su victoria, no logró el anhelado deseo de unificar política y socialmente el luteranismo con el catolicismo, por lo que poco después, en 1555, se vio obligado a suscribir la Paz de Augsburgo, por la que se reconocía a los príncipes alemanes el derecho de adherirse libremente a la confesión católica o al luteranismo, dando fin, aunque fuera de manera temporal (cincuenta años), al largo conflicto surgido por la Contrarreforma.

El desaliento que se produjo tras el fracaso del emperador en contener la reforma protestante en el Imperio Alemán estuvo en la base de su abdicación (1555) y de la división de su herencia, separando el Imperio Alemán del resto de territorios, cediéndoselo a su hermano Fernando y creando dos líneas dinásticas para los Habsburgo, la línea española y la línea austriaca. El Imperio se convertiría en una mera confederación de territorios. La paz de Aubsburgo (1555) fue confirmada por la paz de Westfalia, cien años después, en 1648 que terminó con la Guerra de los treinta años​.

Abdicación, retiro, fallecimiento y traslado de sus restos

Después de tantas guerras y conflictos, Carlos entró en una fase de reflexión: sobre sí mismo, sobre la vida y sus vivencias y, además, sobre el estado de Europa. Los grandes protagonistas, que junto con él habían trazado la escena europea en la primera mitad del siglo xvi, habían fallecido: Enrique VIII de Inglaterra y Francisco I de Francia en 1547, Martín Lutero en 1546, Erasmo de Róterdam diez años antes y el papa Paulo III en 1549.

El balance de su vida y de aquello que había completado no era del todo positivo, sobre todo en relación con los objetivos que se había fijado. Su sueño de un Imperio universal bajo los Habsburgo había fracasado, así como su objetivo de reconquistar Borgoña. Él mismo, aunque autonombrándose el primer y más ferviente defensor de la Iglesia Romana, no había conseguido impedir el asentamiento de la doctrina luterana. Sus posesiones de ultramar se habían acrecentado enormemente, pero sin que sus gobernadores hubiesen podido implantar estructuras administrativas estables. Pero tenía consolidado el dominio español sobre Italia, que se aseguraría después de su muerte con la Paz de Cateau-Cambrésis en 1559 y duraría ciento cincuenta años. Carlos comenzaba a tener conciencia de que Europa se encaminaba a ser gobernada por nuevos príncipes, los cuales, en nombre del mantenimiento de los propios Estados, no intentaban mínimamente alterar el equilibrio político-religioso al interior de cada uno de ellos. Su concepción del Imperio había pasado y se consolidaba España como potencia hegemónica.

En las abdicaciones de Bruselas (1555-1556), Carlos dejó el gobierno imperial a su hermano Fernando (aunque los electores no aceptaron su renuncia formalmente hasta el 24 de febrero de 1558)​ y la de España y las Indias a su hijo Felipe. Regresó a España en una travesía en barco desde Flandes hasta Laredo, con el propósito de curar la enfermedad de la gota en una comarca de la que le habían hablado por su buen clima y alejada de las grandes ciudades, la comarca extremeña de La Vera. Tardó un mes y tres semanas en llegar a Jarandilla de la Vera, lugar donde se hospedó gracias a la hospitalidad del III conde de Oropesa, Fernando Álvarez de Toledo y Figueroa, que lo alojó en su castillo de Oropesa. Allí esperó desde el 11 de noviembre de 1556 hasta el 3 de febrero de 1557, fecha en que finalizaron las obras de la casa palacio que mandó construir junto al monasterio de Yuste. En este plácido lugar permaneció un año y medio en retiro, alejado de las ciudades y de la vida política, y acompañado por la orden de los Jerónimos, quienes guiaron espiritualmente al monarca hasta sus últimos días.

En su testamento reconoció a Juan de Austria como hijo suyo nacido de la relación extramatrimonial que tuvo con Bárbara Blomberg en 1545. Lo conoció por primera vez en una de las habitaciones de la casa palacio del Monasterio de Yuste.

Finalmente, el 21 de septiembre de 1558 falleció de paludismo​ tras un mes de agonía y fiebres (a lo que se sumaba la gota, enfermedad que también padecía de manera aguda), causado por la picadura de un mosquito proveniente de las aguas estancadas de uno de los estanques construidos por el experto en relojes e ingeniero hidrográfico Torriani.

En 1573 el rey Felipe II dispuso el traslado de los restos del extinto emperador y de la infanta Leonor de Austria, reina de Portugal, al Monasterio de El Escorial, tarea que fue realizada por el IV conde de Oropesa, Juan Álvarez de Toledo y de Monroy. El ataúd de Carlos se encuentra en la Cripta Real del Monasterio de El Escorial, conocida como el Panteón de los Reyes.

Momia del emperador Carlos V en El Escorial, copiada del natural, de Martín Rico, en La Ilustración Española y Americana.