Народився Паганіні в 1782 році в італійському місті Генуї. Його батько, Антоніо, був музикантом-аматором, який рано виявив талант сина. Він подарував Нікколо крихітну скрипочку, показав як її тримати, як водити смичком по струнах, а потім поклався на природні дані сина.

Йдучи на роботу, Антоніо замикав сина в його кімнаті наодинці зі скрипкою. Через багато років Нікколо напише про «уроки музики» батька наступні рядки: «Він залишав мене без їжі і голодом змушував подвоювати старання, так що мені довелося багато фізично страждати, і це вплинуло на моє здоров'я».

В 9 років Паганіні вперше публічно виступив на публіці.

Поступово слава про Паганіні вийшла за межі Італії. Багато європейських скрипалі приїжджали помірятися з ним талантом (наприклад, французький скрипаль-віртуоз Шарль Лафон), але ніхто з них не міг стати його гідним конкурентом.

Угорський композитор Ф. Ліст називав гру італійського маестро «надприродним чудом». Жартівник по натурі Дж. Россіні говорив: «Я плакав тільки три рази в своєму житті. Перший раз, коли провалилася моя перша опера, другий раз, коли під час прогулянки на човні впав в воду фарширований трюфелями індик, і втретє, коли почув гру Паганіні...».

Паганіні давав концерти і вимагав за них шалені гонорари. Прославлений італієць став бароном, володарем величезних статків, придбав графський маєток, зібрав колекцію рідкісних музичних інструментів.

Через свою надзвичайну майстерність та зовнішність (Паганіні був худий, блідий, з довгими пальцями), люди вірили, що Паганіні уклав угоду з дияволом. Він і сам охоче підтримував цю легенду.

Паганіні першим із скрипалів виконував концертні програми напам'ять.

Він заклав основи сучасної техніки гри на скрипці.

Широко використовував весь діапазон скрипки, застосовував в грі розтяжку пальців, стрибки, різноманітну техніку подвійних і потрійних нот, хроматичне гліссандо одним пальцем, флажолети, гру на одній струні.