Biólogo e investigador del cáncer cerebral

“En modelos experimentales ya se ha curado el cáncer pero lo difícil es llevar eso a la clínica”

El científico sevillano lidera la investigación sobre un tratamiento contra los glioblastomas en el Instituto de Biomedicina de Sevilla

LÍA DEL RÍO, MATEO MACÍA Y MARTINA MIGUÉLEZ | Sevilla-Santiago de Compostela

Manuel Sarmiento Soto se licenció y doctoró en Biología en la Universidad de Sevilla, donde también ejerce como Profesor Contratado Doctor. En 2010 obtuvo su doctorado trabajando en el efecto de la inflamación en la enfermedad de Parkinson. Este mismo año empezó como investigador postdoctoral en la Universidad de Oxford, donde trabajó en distintas terapias contra las metástasis cerebrales. En 2017 comenzó su segunda etapa postdoctoral en el Imperial College de Londres, para validar distintas terapias contra el glioblastoma, un terrible tumor cerebral. Finalmente, en 2019 consiguió volver a la universidad de Sevilla con una beca de investigación Marie Curie.

Con respecto al éxito de su doble tratamiento contra el glioblastoma cuenta que “es un tumor incurable, que al que se lo diagnostican fallece; por lo tanto, el alargar significativamente la vida ya lo podríamos considerar un éxito”.

También afirma que “la novedad de nuestro tratamiento es que no necesitamos entrar en el cerebro del paciente”, lo que supone un gran avance para la investigación contra el cáncer cerebral, ya que su mayor dificultad consiste en introducir medicamentos en el cerebro.

— Hace poco usted y su equipo de investigación hallaron un nuevo tratamiento para luchar contra el tumor producido por el glioblastoma. ¿Cuánto tiempo de investigación han invertido en conseguir la solución y cómo ha sido el proceso?

—Para responderte a esa pregunta no sé hasta dónde remontarme, porque podría limitarme al trabajo que yo he realizado con respecto a ese proyecto o a lo que han realizado mis compañeros desde 2013. Si respondo solamente al proyecto que ha salido publicado recientemente, olvidaría los seis años desde 2016, el año en que se realizaron los primeros experimentos. Por lo tanto, no hay que olvidar que compañeros, en años anteriores hicieron una investigación básica, intentaron averiguar cuál era el potencial de este fármaco. Porque realmente hay que tener en cuenta todo el trabajo que viene de antes, si no para mí sería muy fácil decir que he cogido este fármaco, lo he aplicado con esta terapia y me ha funcionado muy bien, pero a los que han probado ese fármaco antes también hay que darles crédito.

—¿Qué porcentaje de efectividad tiene este tratamiento y cómo funciona?

—Depende de lo que consideremos efectividad. Este es un tumor incurable, que al que se lo diagnostican fallece; por lo tanto, el alargar significativamente la vida ya lo podríamos considerar un éxito. Lo que pasa es que nosotros, en modelos experimentales, no solo conseguíamos alargar la vida, sino que lográbamos que el tumor desapareciese.

La efectividad diría que es del 10%. Los animales que tratábamos con este doble tratamiento siempre tenían una reducción de más del 50% del tamaño del tumor, pero, además, en más de la mitad de los animales el tumor remitía completamente. En modelos de laboratorio se ha curado muchas veces el cáncer, pero la gran dificultad está en llevar eso a las clínicas.

Respondiendo a cómo funciona, este es un doble tratamiento en el que combinamos la radioterapia, una técnica usada desde hace muchos años para el glioblastoma, con un fármaco llamado ADI-PEG. Este fármaco elimina toda la arginina que circula por nuestro organismo. La arginina es un aminoácido muy importante para la formación de proteínas. Las células tumorales son células que se dividen de una manera descontrolada, lo que significa que requieren mucha energía y tienen que alimentarse de donde puedan. La arginina es una fuente de alimentación muy importante para ellos. Si se la quitamos, las estresamos y ahí es cuando las irradiamos. Esta doble combinación hace que el tumor deje de crecer y, en algunos casos, hasta desaparezca. Además, conseguimos que las células del sistema inmune que se encargan de protegernos, se reactiven y vuelvan a atacar el tumor. De algún modo, durante el desarrollo del tumor se adormece este sistema e incluso le ayuda a crecer, pero nosotros con este tratamiento lo despertamos para que actúe.

—¿Qué le llevó a investigar sobre el cáncer y qué fue lo que le llamó más la atención durante su trabajo?

—Yo empecé mi tesis doctoral en 2007 y entonces trabajaba en Parkinson, que son enfermedades muy graves, pero que también ocurren dentro del cerebro. Cuando la acabé me hicieron una oferta de trabajo para un laboratorio que trabaja el cáncer, pero estaba muy bien investigando cosas muy parecidas al Parkinson y la inflamación, y sobre cómo afectaba eso a distintas células del sistema inmune, pero yo tenía experiencia y por eso empecé a trabajar en cáncer. A mí me gustaba mucho la neurodegeneración, pero de repente me vino la oportunidad y a mí me gusta todo de la investigación del cáncer. Me parece un campo apasionante que tenemos que seguir mejorando y tenemos que intentar cada vez conseguir muchos avances de muchísimos tipos de terapia de muchísimos tipos de cáncer, para alargar la vida de los pacientes.

Casi todos tenemos un amigo que tiene un familiar o un amigo que ha padecido cáncer y poquito a poco vamos consiguiendo, a lo mejor, no curar completamente el cáncer, pero, si antes se moría en un año y conseguimos que se mueran en 10,15 o 20 años, yo creo que eso también es un éxito.

—En los casos en que no consiguen eliminar el tumor, ¿cómo consiguen retrasar la muerte mucho más tiempo?

—Nosotros lo que hicimos es un ensayo de supervivencia, es decir, les implantamos el tumor a los modelos experimentales que en nuestro caso son ratones. Después de 30 días el tumor es tan grande que tenemos que sacrificar a los animales. La vida media de un ratón es de dos años y al aplicar nuestro doble tratamiento, estos animales se murieron a los dos años de viejos, desapareció el tumor en todos ellos. Esto lo sabemos, ya que después de su muerte cogemos su cerebro y analizamos el tejido donde implantamos el tumor, y no hay tumor.

—Una investigadora a la que hemos entrevistado anteriormente, María José Alonso Fernández, nos ha contado que trabaja en profundidad las nanopartículas para el tratamiento del cáncer cerebral. ¿Qué diferencia hay entre los métodos tradicionales de radioterapia y quimioterapia con otros métodos actuales más avanzados como los suyos para tratar cánceres como el glioblastoma?

—Hay varias connotaciones que me gustaría aclarar entre los que son nanopartículas y el tratamiento que hacemos nosotros. En nuestro tratamiento tenemos que conseguir que lo que diseñemos logre entrar dentro del cerebro, lo que es muy difícil porque el cerebro tiene una barrera que repele todos los fármacos que intentamos meterle dentro. Las nanopartículas son una muy buena opción porque atraviesan esta barrera natural del cerebro, entran en el tejido cerebral y atacan el tumor. La novedad de nuestro tratamiento es que no necesitamos entrar en el cerebro; la radioterapia la aplicamos desde un aparato que está fuera del cuerpo. Lo novedoso de este ADI-PEG es que se pincha intramuscularmente y durante 7 días elimina toda la arginina circulante. Si la eliminamos de nuestro organismo no llega al cerebro y, por lo tanto, se la quitamos a las células tumorales.

Las terapias más novedosas deben conseguir que su efecto llegue al interior del cerebro y eso es muy difícil.

—La pandemia ha tenido un efecto muy grande en todo el mundo. ¿Cómo les ha afectado en su investigación?

—Mucho. Tuvimos que sacrificar muchos animales porque no estábamos autorizados a entrar en el animalario e, incluso, tuvimos que parar proyectos. A nosotros, cuando nos dan un proyecto, nos lo dan de 2018 a 2021, y en 2021 ese dinero tiene que gastarse. Esto es un problema porque perdimos meses entre que se aclaraban y, entonces, tuvo un gran impacto. Además, muchos de nosotros también tenemos que dar docencia, con el tiempo de preparación que eso requirió para preparar las clases online. Por lo tanto, tuvo un impacto tremendo. Todo esto contando con no habernos contagiado; porque, si encima nos hubiéramos contagiado, imagínate el retraso que eso implicaría.

—¿Cómo es su día a día de trabajo en el laboratorio ahora que ya hemos pasado la pandemia?

—Esta semana hemos quitado las mascarillas, imagino que vosotros también. La situación va mejorando, aunque todavía existen restricciones de acceso en muchas instalaciones. Por ejemplo, si queremos utilizar un microscopio especial solo le permiten a una persona entrar en la habitación cuando antes podían ser dos o tres estudiantes a los que les podía enseñar cómo utilizarlo. Ahora tienes que hacer reservas online, te delimitan accesos en el edificio… Todavía hay remanentes de esta pandemia, pero, poco a poco, vamos normalizando la situación.

—¿Cuáles son los últimos avances en la lucha contra el cáncer y cómo están estos ayudando en su investigación?

—Hay una cosa muy importante que me gustaría que recordaras años después de esta entrevista: la investigación contra el cáncer es algo demasiado genérico. ¿Por qué lo digo? Porque la palabra cáncer de por sí no dice nada, ya que hay cánceres que simplemente son un pequeño tumor que no hace falta ni tratarlos y avanzan muy poquito. En cambio, hay tumores por los que en 2-3 semanas los pacientes mueren. Al cáncer hay que ponerle nombre, primer apellido, segundo apellido, tercer apellido y los que hagan falta. No es lo mismo un tumor cerebral como el glioblastoma que un tumor cerebral como el meningioma. Con el glioblastoma en meses puedes estar muerto, pero al meningioma muchas veces ni se le trata.

Cuando me preguntas eso deberíamos especificar qué tipo de cánceres hay y a qué cáncer nos referimos. Yo te voy a hablar de los que yo trabajo; yo trabajo en el glioblastoma y en las metástasis cerebrales, ¿lo habéis escuchado alguna vez?

—Sí.

—Un tumor como el del cáncer cerebral se origina en el cerebro y crece dentro del cerebro. Yo trabajo mucho con cáncer de mama y 99 de cada 100 casos afecta a las mujeres. Una de las peores consecuencias de este cáncer es precisamente su metástasis. Las células tumorales del cáncer de mama son capaces de desprenderse del tumor que se encuentra detrás de la glándula mamaria y empiezan a viajar por la sangre, por los vasos linfáticos, llegando hasta el cerebro. Cuando hacen eso son muchísimo más agresivas y crecen mucho más. No es lo mismo enfrentarse a un cáncer de mama que a una metástasis producida por el cáncer de mama. Con respecto a las metástasis cerebrales y el cáncer cerebral los avances son muy poquitos; seguimos utilizando terapias de hace más de 20 años, pero vamos mejorando.

—¿Se han probado ya sus avances en humanos?

—Ojalá, pero esto va superlento. La fase en la que estamos es la que empieza a dar las condiciones para ver qué pacientes pueden entrar en el ensayo clínico. Una vez que tengas los criterios se tiene que buscar la financiación. Para pagar todo este gasto que implica la monitorización de los pacientes, las pruebas extra y demás vamos a la fase uno; después, a la fase dos, fase tres y, si tienes suerte, fase cuatro. ¿Cuánto se tarda en todo esto? Yo te diría que una media de unos diez años desde la fase uno hasta la fase cuatro. Respondiendo a tu pregunta, todavía no lo hemos utilizado en humanos, pero para el año que viene queremos empezar la fase uno.

—¿Qué aspectos del cáncer le gustaría que se investigaran más y por qué?

—De nuevo, sobre el cáncer cerebral, que es en el que yo trabajo, creo que es fundamental estudiar dos cosas. Primero, mejores terapias que consigan entrar dentro del cerebro y unirse específicamente a las células tumorales y no a las células sanas. Este es uno de los grandes problemas que tienen las terapias actuales, porque dañan el tejido sano y, en definitiva, con esas dos técnicas, si conseguimos aumentar la especificidad y la permeabilidad para entrar dentro del cerebro, conseguimos un avance muy significativo.

—Por otra parte, nos gustaría saber qué consecuencias puede producir esta enfermedad y cómo poder afrontarlas.

—Si hablamos de cáncer cerebral como el glioblastoma, las consecuencias son horribles. El gran problema que tiene este tumor es que no vas al médico para decirle: “Oiga, doctor, tengo un tumor en la cabeza”. Nosotros vamos al doctor cuando tenemos algún tipo de síntoma: nos hemos desmayado, tenemos dolores de cabeza intensos o, de repente, nos afecta al habla o a la vista. En estos casos nos mandan unas pruebas y detectan el tumor cuando ya es muy grande, cuando está en etapas muy tardías, y las terapias que conocemos ya no funcionan tan bien. Mejorar esas técnicas de diagnóstico es muy importante porque, si no, los pacientes sufren un deterioro físico y mental rapidísimo en meses. Por lo tanto, la consecuencia de este tipo de tumor en particular es que rápidamente se ve cómo los pacientes empiezan a decaer, lo que es durísimo de ver.

—Las tasas de supervivencia del glioblastoma son de 2 años de esperanza de vida. ¿De qué modo cree usted que en el futuro habrá una cura que suponga más años de vida?

—Yo soy una persona optimista con el tratamiento. Lo ha conseguido curar en ratones, pero resulta que este mismo fármaco se ha utilizado también para otro tipo de pacientes con tumores cerebrales, pacientes con cáncer de hígado, pacientes con cáncer de pulmón y está dando muy buenos resultados. Creo que se puede ser muy optimista y voy a pensar que nuestra terapia combinatoria de este fármaco con la terapia cerebral en el futuro puede no sé si curar esta enfermedad, pero, por lo menos, alargar la esperanza de vida 12 o 14 meses. Pero la media es horrible porque, si te vas a las estadísticas que estudien este tipo de pacientes, aquellos que sobreviven más de cinco años desde que se le diagnostica el glioblastoma es del 1%.

—Usted afirmaba en el Diario de Sevilla que siempre tenía nuevos proyectos en mente. ¿Nos podría decir cuál sería el siguiente y qué importancia tendrá en la lucha contra el cáncer?

—Tengo unos cuantos, pero te voy a hablar de dos que tienen un poco de relación con lo que he comentado: uno con relación al cáncer de mama y otro con relación al glioblastoma. En el glioblastoma nos hemos dado cuenta de lo que hay: una proteína que, cuando más se expresa, más crece el tumor y, encima, si os acordáis de lo que os he comentado del sistema inmune, se supone que están diseñados para atacar el tumor. Pues resulta que no; lo que hacen es ayudar al tumor. Nosotros nos hemos dado cuenta de que quitar esta proteína hace que la célula del sistema inmune vuelva a atacar el tumor y hace que crezca menos. Entonces, estamos desarrollando terapias para poder meter dentro del cerebro inhibidores de esta proteína y, si somos capaces de meterla dentro del cerebro, el inhibidor de esta proteína mala hace desaparecer esa proteína, y, por lo tanto, mejorará las respuestas contra el tumor. Ese es uno de los proyectos y el otro, precisamente, es utilizar este fármaco. Si os acordáis del nombre ADI-PEC, es el que hemos utilizado en el glioblastoma. Pues ahora lo queremos utilizar para las metástasis cerebrales. Estas células del cáncer de mama son capaces de llegar hasta el cerebro y tenemos unos resultados previos que nos hacen indicar que también podría funcionar en las metástasis cerebrales. Por eso queremos probarlo para este tipo de pacientes. Primero, vamos a utilizar el modelo en animales y a ver si tenemos el mismo efecto tan bueno que hemos tenido con el glioblastoma.

—Y mirando al futuro, ¿cuáles cree que serán los mayores avances en relación a la lucha contra el cáncer en la próxima década?

—Si tengo que resumirlo, una de las claves es la inmunoterapia. Es la clave para conseguir activar y reactivar las células del sistema inmune para que vuelvan a atacar el tumor. Si conseguimos que, en vez de estar ayudando al tumor, estén adormecidas y se despierten y ataquen será la mejor terapia que hay. Porque la radioterapia mata células sanas. Se trata de un rayo de energía ionizante que va quemando todo lo que pasa. Por otra parte, la quimioterapia afecta también al tejido sano, como hacen también todas las técnicas que se están utilizando. Con la inmunoterapia podemos conseguir que estas pruebas del sistema inmune sean lo más específicas posible, son células de nuestro propio cuerpo y no tenemos que meter nada desde fuera. Podemos conseguir que ellas, que están ahí, reconozcan las células tumorales y las ataquen por nosotros. Esa es una de las ventajas que puede haber en el futuro, encontrar mejores técnicas de inmunoterapia.

—¿De qué modo piensa que dentro de unos años el cáncer será igual de peligroso y mortal que ahora o de qué manera cree que cambiará con nuevos métodos de cura y nuevas investigaciones?

—Estoy completamente seguro de que en la gran mayoría de los cánceres vamos a poder codificar la enfermedad, aunque no estoy seguro de cuándo. A lo mejor no vamos a ser capaces de eliminar el 100% de las células tumorales, pero sí vamos a ser capaces de contenerlas, de tenerlas ahí controladas, que no metastaticen y que no crezca el tumor con las distintas terapias. Eso lo acabaremos consiguiendo. Pero depende de qué tumores, porque no es lo mismo un cáncer de piel que uno de huesos o de próstata. Pero cada vez lo hacemos mejor. Hoy en día en cáncer de mama tenemos más de un 90% de supervivencia, algo que hace veinte años no era así. Pues quién sabe si dentro de unos años con el cáncer cerebral conseguiremos lo mismo. Yo estoy seguro de que lo vamos a conseguir.