Bioquímica

“El tratamiento con células madre en realidad, aunque no lo hemos llamado así, viene haciéndose desde hace mucho tiempo”

La investigadora afirma que la gente ve las células madre como algo novedoso, pero en realidad ella lleva gran parte de su carrera científica trabajando en este campo de la ciencia

CARLOS GARCÍA MOSQUERA Y ELIA SUÁREZ VÁZQUEZ | Santiago de Compostela

Diana Guallar Artal (Zaragoza, 1984) es investigadora contratada en el Centro de Investigación en Medicina Molecular y Enfermedades Crónicas de la Universidad de Santiago de Compostela (CiMUS). Ha investigado en mecanismos moleculares asociados al envejecimiento y en la regulación del fenómeno de la pluripotencia, que representa un estado de “juventud” celular. Se especializó en la tecnología de reprogramación somática celular durante su estancia en el Icahn School of Medicine at Mount Sinai, en Nueva York. En 2018 regresó al CiMUS, donde varias becas, entre ellas una Marie Curie, le han permitido establecerse como investigadora independiente. Su proyecto estudia el papel de la epigenética en el envejecimiento y la obesidad, empleando la reprogramación somática celular. Ahora mismo ya tiene proyectos en mente para hacer próximamente: “Ahora quiero aplicar todos los conocimientos que hemos sacado de células madre, células pluripotentes a modelos de cáncer”.

—Es usted investigadora contratada en el Centro de Investigación en Medicina Molecular y Enfermedades Crónicas de la Universidad de Santiago de Compostela. ¿Cómo y por qué decidió realizar una investigación sobre las células madre y cómo fueron sus comienzos?

—Siempre he sido una persona muy curiosa y siempre me había gustado la investigación, pero no sabía todavía desde que era niña que quería ser científica, aunque sí sabía que me aburría rápido. Entonces necesitaba algo estimulante. Conforme pasaban los años, en bachillerato primero, me iban mucho las ciencias naturales y cuando terminé bachillerato decidí estudiar bioquímica. Así, cada vez más, me fui enfocando hacia lo que es el control epigenético, que básicamente es el estudio de, por ejemplo, cómo dos gemelos se comportan de manera diferente a pesar de que contienen el mismo material genético o por qué todas las células de nuestro cuerpo, aunque todas son iguales en cuanto a material genético porque tienen el mismo ADN, se comportan de manera diferente, pues una es una célula del cerebro y la otra una célula de la piel. Entonces me fui interesando y después, cuando decidí hacer la tesis en células madre, confirmé que esto era lo mío.

—¿Podría describirnos brevemente los fundamentos biológicos del tratamiento con células madre?

—El tratamiento con células madre en realidad, aunque no lo hemos llamado así, viene haciéndose desde hace mucho tiempo, porque cuando hablamos de un trasplante de médula ósea, en realidad lo que estamos haciendo es trasplantar células madre adultas, células madre hematopoyéticas de un individuo sano a un individuo que las necesita, que está enfermo. En cuanto al trasplante de células madre embrionarias, que es lo que yo más trabajo, todo viene hecho como tal, porque las células del embrión son muy especiales, se llaman pluripotentes. Tienen pluripotencia y son capaces de regenerar cualquier tipo celular del cuerpo humano. Es decir, que si tú tienes una célula madre pluripotente embrionaria, puedes generar células del ojo, células del músculo, células de la piel, neuronas… Entonces hay que tener mucho cuidado con el trasplante de estas células, porque imaginaos que trasplantamos estas células con tanto potencial y tanta potencia y dentro del paciente al que hemos trasplantado podría haber diferencias de cualquier tipo celular y eso podría afectar a la función del tejido. Por lo tanto, lo único que hacemos con terapia celular es trasplantar células madre adultas, como por ejemplo en el caso del trasplante de médula ósea, pero todavía estamos un poco más lejos de trasplantar células madre pluripotentes.

—Sabemos que recibió el Premio de la RAGC por su novedosa investigación sobre fines terapéuticos de células madre. ¿De qué se trata esta pionera investigación?

—En esta investigación lo que hicimos fue utilizar un modelo muy chulo que descubrió un científico japonés que se llama Shinya Yamanaka y al cual le dieron el premio Nobel por esta investigación y lo que él descubrió es que podemos coger células de un adulto y convertirlas en células que se parecen mucho a las de un embrión, porque hasta ese momento, lo que se pensaba en biología era que una vez que eres embrión, luego eres un feto, naces y te haces adulto. Entonces él demostró que podía “revertir el tiempo”, rejuvenecer una célula adulta y convertirla en una célula joven pluripotente embrionaria, una célula madre.

Por eso usamos esta tecnología para investigar la función de una proteína que se llama ADAR y que modifica el ARN, que hoy a todos nos suena por las vacunas de ARN del covid que nos hemos puesto algunos de nosotros. Otros se han puesto las vacunas de tecnología anterior, pero muchos tenemos las vacunas de ARN. Entonces sabemos que el ARN se puede regular cómo funciona, dónde está y todo lo que le pasa mediante modificaciones químicas y lo que vimos es que esta tecnología de rejuvenecimiento celular está regulada por una modificación química muy específica ¿Y quién es el responsable de esa modificación? La proteína ADAR. Entonces fue algo muy novedoso y gracias a ello la Real Academia nos premió por ese proyecto.

—Como todo proyecto e investigación requiere esfuerzo. ¿Cuál fue para usted la parte más difícil de la investigación sobre estas células y por qué?

— Yo creo que lo más difícil en investigación en general es que hay que hacer muchos experimentos para llegar a conclusiones y a resultados. Además, a veces los experimentos no funcionan o te equivocas o tenías que usar una técnica y no la dominas, por lo que usas otra. Y para eso está la palabra resiliencia, que es muy importante en este trabajo, ya que en la investigación científica hace falta ser capaces de reponerse cada vez que hay un “fracaso”; cada vez que no sale algo hay que volver a intentarlo. O buscarlo en Google, a ver cómo lo hace la gente; o buscar y leer artículos científicos y ver qué voy a cambiar o qué voy a mejorar. Y todo eso lleva bastante tiempo y dedicación. Por lo tanto, yo creo que es a lo mejor la parte más dura de aprender. Después te caes mil veces y tienes que levantarte mil y una.

—Nos hemos informado que la investigación en España no recibe el apoyo y la financiación necesaria. ¿Cómo fue la financiación en su proyecto sobre células madre y cómo afectó a sus resultados?

—Dentro de que es verdad que en España falta financiación, sobre todo financiación alta, que es como apostar por la ciencia un poco más a largo plazo, porque siempre se hacen como planes muy pequeños, cada 3 años o cada 5 años. Pero renovar la financiación es algo que nos lleva mucho trabajo y esfuerzo a los investigadores, por lo que necesitaríamos más estabilidad. A pesar de eso, he tenido suerte de que por el momento he tenido financiación para poder llevar a cabo la investigación en la que trabajo. ¿Qué me hubiera gustado si hubiera tenido más financiación? A lo mejor poder captar investigadores más senior, que tengan más experiencia para trabajar en equipo, porque, para trabajar, lo que tengo son sobre todo personas que están haciendo la tesis o el trabajo de fin de grado o de fin de máster, y es normal que tengan menos experiencia. entonces digamos que podemos cuesta avanzar más en la investigación porque falta financiación para contratar gente de un perfil más especializado.

"Siempre he sido una persona muy curiosa y siempre me había gustado la investigación, pero no sabía todavía desde que era niña que quería ser científica, aunque sí sabía que me aburría rápido”

—Si hubiera tenido la financiación y el equipo que usted quería, ¿qué apartado sobre las células madre habría querido investigar?

—Quizá habría hecho técnicas que son muy complejas de hacer y que contestan preguntas biológicas que no he podido contestar por las limitaciones de financiación y personal. En la cabeza tienes muchas ideas que pueden generar resultados fascinantes, pero luego hay que sentarse y llevarlas a cabo. Algunas de ellas requieren tecnología de la que no disponemos en este centro o en otros en España.

—¿Cómo afectó la aparición del COVID a su actividad investigadora?

—Tanto yo como todos mis compañeros científicos en el CiMUS, cuando fue el COVID, tuvimos que irnos todos para casa, como vosotros, claro, y tuvimos que congelar todas las células y todos los experimentos que teníamos en marcha, con lo cual todo el trabajo que había en marcha quedó parado. Hay células que sí que se pueden congelar, que cuando salimos del confinamiento pudimos descongelar y seguir trabajando con ellas y otros experimentos se perdieron. Entonces, en mi laboratorio, que es muy experimental, se paró toda la producción. Por lo tanto, fueron meses de no poder avanzar, pero lo que hicimos fue intentar seguir trabajando en lo que podíamos. ¿Y qué era eso? Pues leer mucha literatura de trabajos científicos del tema, aprovechar para informarnos, asesorarnos, revisar la gran cantidad de datos que habíamos generado que muchas veces porque trabajas tanto y vas al día no te da tiempo a pararte y a trabajar sobre los datos más en detalle. Entonces aprovechamos eso para volver a realizar datos que teníamos, a preparar artículos de revisión bibliográfica y yo solicité un proyecto a la fundación BBVA que me fue concedido. Así que perder el tiempo tampoco lo perdimos, pero en el ámbito de la investigación los experimentos estuvieron parados, y eso repercute negativamente.

—¿Cuál ha sido su mayor logro terapéutico con el uso de las células madre?

—Nosotros nos centramos más en el conocimiento básico. Entonces, a nivel terapéutico todavía no tenemos nada; sin embargo, sí que estamos viendo que muchos factores que son importantes para el mantenimiento de esta inmortalidad, de esta pluripotencia en las células madre, hemos visto que son muy importantes en otros contextos que sí que podrían tener uso terapéutico; por ejemplo, en cáncer. Las células del cáncer y las células madre se parecen mucho en muchas funciones . Todos los conocimientos que estamos observando en células madre pluripotentes, ahora lo que vamos a hacer es validarlos también en células de cáncer, y así, de esta forma, acercarnos un poco más a la clínica y poder aportar todo el conocimiento que hemos generado en este tipo de contexto ya más centrado en aplicaciones terapéuticas.

—¿Cuál es la situación de la investigación de células madre en España y cómo cree que podría mejorar?

—En España se investiga tanto en células madre embrionarias como en células madre adultas. De hecho, en este centro hay varios grupos más centrados en el estudio del cerebro y del tiroides, y también investigan células madre, pero adultas. En España hay muchos grupos de investigación y bastante buenos. Se podría mejorar poniendo menos trabas burocráticas y facilitando que la inversión en investigación sea más a medio o largo plazo. Al final el mayor tiempo que me paso yo no es investigando, porque tengo que hacer facturas, pedir todos los reactivos para hacer los experimentos, escribir proyectos. Entonces, podrían facilitarnos un poco la vida. Y el resto ya nos ocupamos nosotros de trabajar duro.

—¿Qué aplicaciones específicas tiene la investigación con células en la cura de la leucemia?

—La leucemia no es directamente un tema, pero sí que es verdad que yo investigo una proteína que se llama TET2, y esta proteína es muy importante porque, durante el desarrollo embrionario y en la edad adulta, es necesario para la formación del sistema hematopoyético y en muchos cánceres es un marcador; es decir, su función está alterada y se está investigando si es una causa o una consecuencia de la leucemia mieloide. Ahora mismo sí que vamos a empezar nuevas líneas de investigación, en las que vamos a investigar cómo esta proteína cuya función se sabe que está alterada en estas células de cáncer, en estas leucemias. Vamos a investigar a nivel molecular lo que hemos visto en células pluripotentes si también se aplica en este tipo de células, en particular, si esta proteína que actúa sobre el ADN y el ARN, también lo hace en células pluripotentes y en las células de cáncer.

“Tanto yo como todos mis compañeros científicos en el CiMUS cuando fue el COVID, tuvimos que irnos todos para casa, y tuvimos que congelar todas las células y todos los experimentos que teníamos en marcha, con lo cual todo el trabajo que había en marcha quedó parado”

—¿Cuál está siendo la investigación que usted conozca más avanzada en el tratamiento de esta enfermedad a partir de células madre?

—El trasplante de médula ósea. En muchos casos, como hemos dicho, son células madre adultas que sirven para recuperar esa función dañada en individuos que han sido sometidos a quimioterapia o radioterapia para eliminar esas células cancerosas. Hay multitud de tratamientos que se están investigando, pero lamentablemente todavía hay bastante por investigar. De hecho, hay mucha actividad investigadora de cáncer en España y sobre todo centrada en leucemias que son tan horribles.

—El Alzheimer es una enfermedad compleja que afecta a las células nerviosas en muchas partes del cerebro y por esta razón es muy difícil encontrar un tratamiento eficaz. ¿De qué modo cree que las células madre podrían ser el tratamiento definitivo?

—Como tú has dicho, el caso del Alzheimer es tan complejo que todavía no entendemos bien qué es lo que lo provoca, y, de hecho, en muchos casos hasta que está avanzado no somos capaces de diagnosticarlo. Por lo tanto, las células madre para lo que nos pueden servir es para hacer modelado in vitro, es decir, en el laboratorio, fuera del animal o de la persona, modelado de enfermedades. Podríamos, por ejemplo, con esta tecnología que hemos dicho antes del doctor Yamanaka, crear a partir de células de la piel de pacientes de Alzheimer, células madre que después diferenciaríamos a neuronas y esas neuronas podrían servir para estudiar la enfermedad. Las células madre más que para el tratamiento de Alzheimer son muy útiles para tratarla con drogas, con fármacos, y ver cómo responde el tratamiento, pero, sobre todo, en el modelado de la enfermedad, para entenderla y para ver cómo podemos contrarrestarla.

—Anteriormente ha dicho que hay casos en los que no podemos curar ciertas enfermedades hasta que se manifiestan, como es el caso del Alzheimer. Ha mencionado que esto también ocurre con otras enfermedades. ¿Cuáles?

—Hay muchos tipos de cánceres, que, lamentablemente, dado que no se hace de forma rutinaria un cribado en la población sana, no se detectan. También hay enfermedades en las que todavía no sabemos qué marcadores moleculares o biológicos son signos de que va a desarrollarse dentro de un tiempo. Una en la que ayuda mucho la detección precoz es el cáncer colorrectal, en el cual, gracias a las colonoscopias que se van haciendo a partir de una cierta edad, se han disminuido muchísimo los casos de este cáncer, gracias al diagnóstico precoz. Entonces, eso lo haría perfecto, el poder saber con tiempo que, a lo mejor, tienes riesgo de sufrir una enfermedad pero que puedes hacer algo para disminuir la probabilidad de tenerla.

—Se está avanzando mucho en la investigación de células madre y sus posibles usos. ¿De qué modo llegará un momento en que se podrán curar todas las enfermedades gracias a la investigación de células madre y se podrá pensar en una posible inmortalidad?

—Ahora mismo ya Jeff Bezos tiene un centro de investigación en el cual investigadores tan importantes como Pura Muñoz, Manuel Serrano y otros muchos grandes investigadores del envejecimiento se han juntado para poner todas las mentes brillantes a trabajar en este campo del envejecimiento y rejuvenecimiento. Por lo tanto, si hay un momento en el cual estaremos cerca de encontrar algo contra el envejecimiento es a partir de ahora, porque Jeff Bezos ha puesto muchísimo dinero en esta investigación y estas grandes mentes brillantes van a poder avanzar más, seguramente, de lo que no hemos podido avanzar en los últimos treinta años. Poner una fecha me parece que es bastante difícil. Además la, investigación va lenta, porque, como os he dicho antes, hacemos prueba y error, prueba y error; pero, con tiempo, inversión y facilitando el avance de la ciencia en nuestro país y en el mundo entero, estaríamos más cerca de encontrar la cura a más enfermedades.

—Mirando al futuro, ¿cuál va a ser su siguiente investigación en este ámbito de la medicina y cuáles son los principales retos que tienen los investigadores en células madre?

—Mirando al futuro, como os he dicho, ahora quiero aplicar todos los conocimientos que hemos sacado de células madre, células pluripotentes a modelos de cáncer, ya que las células se parecen en muchas maneras de regularse. Por eso, en un horizonte a medio plazo, voy a solicitar proyectos a la Asociación Española contra el Cáncer para que me den financiación para poder investigar sobre este tema. Y los principales retos son las tramitaciones burocráticas, la financiación y, en mi caso, no poder contratar personas que estén ya más formadas. Yo, por ejemplo, me tuve que ir a Estados Unidos a formarme en mi etapa postdoctoral. Estuve en Nueva York cuatro años, como tú has dicho antes en el hospital Monte Sinaí, para poder volver y trabajar aquí como jefa de grupo. Mucha gente que se forma aquí en España, pero luego se tiene que marchar y sería genial poder captar esos talentos y que trabajaran en mi equipo para, entre todos, conseguir avanzar más en esta investigación sobre células madre.