11-12 December 2025, Paris
SFT

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Albert Paré,  Aude Ratier, Sakina Mhaouty-Kodja, Karen Chardon, Florence Zeman. Development of a lifetime PBPK model for the female mouse: application to neurotoxic molecules through oral exposure during pregnancy and lactation. Société Française de Toxicologie (SFT), 11-12 décembre 2025, Paris (France)

Aude Ratier, Ophélia Gestin, Martine Vrijheid, Céline Brochot, Florence Zeman. Estimation de l'exposition aux PFAS-4 de l’EFSA chez les enfants de la cohorte HELIX à l'aide de la modélisation PBPK et des données de biosurveillance humaine.  Société Française de Toxicologie (SFT), 11-12 décembre 2025, Paris (France)

Development of a lifetime PBPK model for the female mouse: application to neurotoxic molecules through oral exposure during pregnancy and lactation - Albert Paré

    An increasing number of studies are raising concerns about the potential effects of environmental pollutants on neurodevelopment through maternal exposure. A recent risk evaluation of an environmental pollutant mixture present in breast milk (ContaLait study, (Rigourd, 2015)) demonstrated an increased risk for the neurodevelopment of breastfed children. Although mice are widely used in neurodevelopmental studies, the internal concentrations of chemicals in the pup’s brain are rarely measured, limiting the understanding of exposure effects. To address this gap, it is essential to consider maternal and pre-gestational chemical exposures, especially during the critical windows of fetal and early postnatal brain development. Physiologically Based Pharmacokinetic (PBPK) models offer a powerful approach to simulate the toxicokinetics of xenobiotics based on chemical properties and physiological parameters. While several PBPK models exist for mice, none have been tailored to simulate continuous maternal exposure from pre-gestation through lactation. In response, we developed a generic pregnancy and lactational PBPK model for mice. This model estimates chemical concentrations in the offspring’s brain throughout the neurodevelopmental window resulting from maternal oral exposure, accounting for both in utero and lactational transfer. The model considers seven compartments for the dam and six for the fetus, including a brain compartment. It simulates growth dynamics from birth for the dam and from embryogenesis for the pup, including organ volume changes and blood flow variations. The generic aspect of the model, i.e., its applicability to a wide range of chemical families, was demonstrated on various molecules with different physico-chemical properties including: PFOA, methylmercury, dieldrin, DDE and arsenic. These molecules were identified as neurodevelopmental risk drivers in the ContaLait study (Crepet et al., 2022). This PBPK model will be integrated into an in vivo–in vitro extrapolation (IVIVE) framework, combining in vitro data to better understand how maternal exposure to environmental pollutants contributes to developmental neurotoxicity.

Mots clés 

PBPK model, mouse, neurodevelopment, chemical exposure, pregnancy

Estimation de l'exposition aux PFAS-4 de l’EFSA chez les enfants de la cohorte HELIX à l'aide de la modélisation PBPK et des données de biosurveillance humaine - Aude Ratier

En 2020, l’EFSA a défini une dose journalière tolérable (TDI) de 0,63 ng/kgpc/jour pour quatre substances perfluoroalkylées (PFAS-4) : le PFOA, le PFNA, le PFHxS et le PFOS. Nos travaux visent à quantifier l’exposition interne des enfants à ces composés via un modèle pharmacocinétique basé sur la physiologie (PBPK), et à déterminer les contributions relatives des principales voies d’exposition : in utero, allaitement et alimentation. Le modèle PBPK repose sur une version actualisée du modèle de Ratier et al. (2024), intégrant de nouveaux paramètres substance-spécifiques et les scénarios d’exposition individuels pour les PFAS-4. Il a été appliqué à la cohorte HELIX, regroupant plus de 1 000 couples mère-enfant de six pays européens. Les concentrations plasmatiques ont été mesurées à deux points temporels : chez la mère pendant la grossesse et entre 6 et 10 ans chez l’enfant. Nos résultats montrent que le modèle prédit une augmentation des concentrations plasmatiques en PFAS-4 pendant le développement fœtal et l’enfance, avec un pic autour de 2 ans. Les doses d’ingestion quotidiennes estimées chez plusieurs enfants âgés d’un an excèdent la TDI établie par l’EFSA. Ces travaux montrent que des concentrations plasmatiques similaires peuvent résulter de profils cinétiques d’exposition internes différents, soulignant l’intérêt d’une modélisation dynamique pour une évaluation plus précise des risques sanitaires précoces liés aux PFAS. Cette approche permet de mieux caractériser les fenêtres de vulnérabilité, afin d’orienter la gestion du risque en santé environnementale.

Mots clés 

PFAS ; modèle PBPK ; population sensible ; transfert placentaire