Denis Noble 2008

Denis Noble 2008

Claude Bernard, the first systems biologist, and the future

of physiology/ 201D4OI: 10.1113/expphysiol.2007.038695

Курсив – цитаты из статьи.

Интересно, что Клод Бернар считал, что в середине 19 века (в его время) было бы слишком преждевременно пытаться формализовать физиологию с помощью математики. Слишком в то время было мало фактологических данных для этого. Хотя в принципе, "Выражение законов явлений всегда должно быть математическим".

На сегодняшний же день у нас уже нет дефицита в данных, наоборот их переизбыток и мы просто не в состоянии обработать большую часть из них. Например, нейронауки сегодня производят огромное количество информации, километры постеров на конференциях, миллионы людей работают в лабораториях и добывают все новые данные, но очень мало, буквально единицы, кто пытается подойти к построению «теории мозга». У нас это К.В.Анохин, у «них» Джеральд Эдельман, кто еще? Вся заняты добычей фактов.

Сегодня Бернар бы настаивал на приложении математики к биологии.

Принципы системной биологии

1. Биологическая функциональность многоуровневая

Заманчивая метафора о "книге жизни" сделала геном современным эквивалентом "эмбриона-гомункулуса" - старой идеи, что яйцеклетка содержит полный организм в миниатюре. В основе таких метафор как "Цифровая карта" или "генетическая программа" лежит ошибочная идея о том, что живой организм это просто раскрытие уже существующей программы. В наиболее жесткой форме этот взгляд на жизнь можно выразить так: наши гены делают наш ум и тело.

Говорят, (я сама не видела) в начале 2000-х в Америке стала популярна надпись на майках «Я это мой геном». Это пример, как раз, такого редукционизма. Возвращаясь к мозгу (а я видимо буду всегда к нему возвращаться), со времени, когда пошло увлечение коннектомикой (попытка восстановить все возможные контакты между нейронами, т.е. реконструировать нейронную сеть полностью), стали популярны надписи «я - это мой коннектом». Расшифровали геном человека, но так и не понятно как геном «делает» нас. Расшифровали коннектом почвенной нематоды, вот он:

У нее всего 302 нейрона, известны все связи, но как это все работает? Простая расшифровка коннектома не продвинула в понимании работы нервной системы в целом. Понятно, чтобы расшифровать коннектом человека с нашими миллиардами нейронов потребуется 10 ^{в какой-то степени лет.}

Далее Нобл говорит, участки ДНК, которые сейчас мы называем гены, не делают ничего самостоятельно. Это база данных. Которую организм использует. И предлагает заменить метафору Докинза "эгоистичный ген" на ген, как пленник. С точки зрения организма, ДНК это молекула, которая не имеет своей собственной, независимой от организма жизни.

2. Передача информации не идет в одном направлении.

Здесь Нобл совершенно справедливо обращает внимание на то, что центральная догма молекулярной биологии часто понимается в том смысле, что если мы узнаем достаточно о генах и белках, мы сможет полностью реконструировать все другие уровни (клеточный, тканевой, органный и т.д.). Но это не так. ДНК определяет какой будет белок, но ничего не говорит нам о том, сколько его будет сделано. Т.е. важны информация об уровне экспрессии генов и существует нисходящий контроль, когда высокие уровни (организм, органы) определяют как геном будет работать в каждой клетке.

А есть еще эпигенетика (метилирование цитозиновых оснований ДНК и модификация гистонов). Таким образом, Френсис Крик прав только в том, что последовательность белка не транслируется в последовательность ДНК. Только в этом смысле нет обратного хода информации.

3. ДНК не является единственным носителем информации.

Яйцеклетка кроме около 100 белков и рибосом имеет набор других клеточных элементов (митохондрии и т.д.) и они тоже наследуются. Большинство из них не закодированы в ДНК. Липиды не закодированы, но они совершенно необходимы для всех клеточных структур.

Информация самой яйцеклетки специфична для каждого вида.

Таким образом, важна не только информация, кодируемая ДНК. Для остальной клеточной машинерии просто не нужен код или трансляция по простой причине: они воспроизводят себя, клетки делятся образуя больше клеток, чтобы сформировать еще больше клеток и т.д.

4. Теория биологической относительности, нет привилегированного уровня причинности.

Мы привыкли думать, что в биологии есть иерархия уровней, низший- высший. Зачастую причинность видят в молекулярных процессах. Но все эти уровни связаны обратной связью. С одной стороны, заманчиво решить, что консолидацией памяти управляют гены (c-fos и zif, например). Действительно, если в момент обучения ввести мыши вещества-блокаторы синтеза белка, никого запоминания не происходит. Но вряд ли это единственное звено. Ведь, понятно, что процесс запоминания идет по-другому, например, при острых эмоциональных состояниях, т.е. структуры, участвующие в эмоциональных реакциях связаны петлей обратной связи с клетками, генами, участвующими в обучении.

Нобл приводит пример с проводящей системой сердца. Есть искушение считать, что это осцилляции пейсмейкеров определяют общий электрический потенциал в клетке. Но это не так. Кинетика ионных каналов варьирует вместе с электрическим потенциалом. Поэтому существует обратная связь между высоким уровнем (потенциал клетки) и низким (кинетика каналов).

5. Онтология генов (аннотация генов и генных продуктов всех биологических видов) провалится без понимания более высокого уровня.

Гены кодируют белки. Биологические функции - это следствие взаимодействия различных белков в контексте остальной клеточной машинерии. Поэтому каждая функция зависит от многих генов и многие гены играют роль в реализации нескольких функций.

Единственное возможное обозначение генов - белок, который они кодируют, а не по названиям функций. Никакого "пейсмейкерного" гена нет, сердечный ритм зависит от многих белков, взаимодействующих в контексте обратной связи с электрическим потенциалом клетки.

Еще один хороший пример, т.н. часовые гены, вовлеченные в циркадианные ритмы. Мутации в одном гене достаточно, чтобы нарушить циркадианный период у плодовой мушки. Уровень протеина накапливается в клетке по мере работы гена, затем протеин диффундирует в ядро, где подавляет активность гена и продукцию самого себя за счет связывания с промотором этого гена.

С задержкой во времени, продукция протеина падает и ингибирование гена снимается, так что весь цикл может начаться снова. Таким образом, мы имеем не только один ген, способный регулировать биологические часы, создающие циркадианный ритм, но и он сам является ключевым компонентов в петле обратной связи и образует генератор ритма. И такие ритмические механизмы не будут работать в изоляции. Должны быть связи со светочувствительными рецепторам. Кроме того, часовой ген участвует и в других функциях.

Я как-то попыталась проанализировать литературу на предмет генетических исследований в отношении тревожных расстройств. Картина меня поразила.

Это рисунок из одного обзора, в пирамиде обозначены гены-кандидаты для патологической тревоги (ген-кандидат - может быть связан с проявлением сложного признака либо с возникновением заболевания). Цифрами обозначен уровень экспрессии, цветом области мозга, где гены экспрессируются. Там несколько десятков генов! И все они играют какую-то роль в реализации тревоги.

Так что кроме того что, простая онтология генов не дает понять межбелковые взаимодействия, анатомические или гистологические особенности на вне клеточном уровне, включая типы клеток, не дает понять как влияет окружение, эволюция и экспрессия, такая функциональная геномика упирается еще и в тот факт, что в реализации одной функции участвуют десятки генов, и каждый ген участвует в реализации нескольких функций.

6. Нет генетической программы.

Геном это база данных. База данных, используемая системой не является программой! Как сказал Энрико Коэн "Организмы не просто изготовлены в соответствии с инструкциями. Нет простого способа, которым бы можно было отделить инструкцию от протекающего процесса, чтобы отличить план от его исполнения."

Компьютерная метафора прочно вошла в биологию. Генетическая программа. Мозг – биокомпьютер. Но верна ли она? Самолет – метафора птицы? Конечно похож, но принцип функционирования совсем другой. Похож в функциональном смысле, только, когда заглохли двигатели.

Наверное, компьютерная метафора имеет успех потому что может помочь в решении так называемых simple problem (это терминология Дэвида Чалмерса, что в науке есть простые и сложные проблемы). Simple problem, например, как человек различает сенсорные воздействия и реагирует на них? Как мозг интегрирует множество видов информации? Тут метафора с компьютером эксплуатируется во всю. А вот как решить Hard problem: Как физические процессы в мозге приводят к возникновению сознательных переживаний?

7. Нет программ на всех других уровнях.

Метафоры, которые мы используем в отношении генома нужны нам как лестницы в понимании, после того, как мы их использовали мы можем их выкинуть. Это сложно сделать ученым, для которых существует просто один правильный ответ на любой научных вопрос.

Получается, как в случае с сетью циркадинных ритмов, цепь событий, которая может быть интерпретирована как программа сама по себе и является той функцией, которую мы собираемся понять!!

8. Нет никаких программ в мозге.

Френсис Крик (в кн. Удивительная гипотеза) сказал "Вы, ваши радости и печали, ваша память и амбиции, ваши чувства и идентичность и свобода воли, являются фактически не более чем поведение огромного числа нервных клеток и связанных с ними молекул" (1994). Это вариация идеи о том, что разум - это просто функция мозга. Поджелудочная железа выделяет инсулин, эндокринные железы выделяют гормоны, и мозг выделяет сознание. Все что осталось узнать как и где в мозге это происходит.

Но все попытки выделить эту структуру в мозге провалились. Вообще идея локализации функций уходит из нейронауки. Нет структуры, отвечающей за память, за сознание, за эмоции. На смену локализационизму приходит идея о распределенных сетях, т.е. функции осуществляются структурами разных областей мозга, разных уровней, они распределены.

Ошибка всегда одна и та же, так или иначе предполагается, что мозг - это своего рода пространство, в котором реконструируется воспринимаемый мир внутри нашей головы.

Но такой взгляд на мозг оставляет открытым вопрос "где находится Я?", сознательное Я, которое наблюдает эти реконструкции.

Активность мозга и любой другой части тела это активность самой персоны, Я.

Тогда получается, что селф – это функция. Отсюда и следующий принцип (№9).

На этот счет у Томаса Метцингера есть очень хорошая метафора: «В мозг поступают сенсорные сигналы. Проанализировав их, мозг формирует модель окружающей среды в режиме реального времени (некий «симулятор полетов»). Затем этот симулятор полетов начинает симулировать и виртуальную модель пилота. Причем так, что модель пилота даже не догадывается, что она модель и принимает все за чистую монету, включая себя. Это и есть «Я» - некое виртуальное явление».

9. Селф - это не объект.

Разум - это не отдельный объект, конкурирующий за активность и влияние с молекулами тела. Думать так, было изначальной ошибкой дуалистов, таких как Шеррингтон и Экклз, во главе с Декартом. Современные биологи отказались от идеалистической идеи, но многие до сих пор цепляются за материалистическую версию этой ошибки, базирующейся на идее о том, что где-то в мозге можно обнаружить селф как некий нейрональный процесс.

Вообще это вопрос хороший и очень сложный для понимания биолога (наверное). Как-то мне посчастливилось побывать на конференции философов «Натуралистические концепции сознания», я плохо понимала даже тех, кто говорил на русском.

Но вот в качестве иллюстрации того, как сейчас пытаются ответить на вопрос что же такое селф, разум, сознание, мне кажется можно привести теорию Джулио Тонони: Сознание в нервной сети – это информация, которая возникает сверх информации, содержащейся в изолированных взаимодействиях ее частей – любых элементов (нейронов, глиальных клеток). Синтез этой «добавочной» информации происходит в коре. Величина интегрированной информации (обозначают «фи», биты) позволяет определять потенциальный уровень сознания любых систем (человек, червь, робот). Но вот незадача - расшифрован коннектом почвенной нематоды, у которой всего 302 нейрона. Но для того, чтобы рассчитать для нее число «фи» потребуется 10⁷⁹ лет.

Или, например, К.В.Анохин по аналогии с коннектомом (совокупность связей) ввел понятие когнитом (совокупность всего субъективного опыта), и рассматривает когнитом как гиперсеть мозга. То есть разум с его элементами тоже можно рассматривать как сеть, и тогда проблема соотношения мозга и разума - это проблема картирования и проекции одной сети на другую - как двух математических объектов. Простой сетевой метафоры не достаточно, Анохин говорит о гипресетях это - сети сетей сетей.

Но все равно, все это попытка формализовать то, что само по себе еще никак не определено.

10. Есть нечто, что еще не обнаружено. Подлинной теории биологии еще не существует.

Физиология может сделать большой вклад в системную биологию. Поскольку отбор часто действует именно на тех уровнях организации, на которых работает физиология.

Я рада, что это так ) Согласна с автором и не понимаю, что может быть сейчас интереснее, чем биология. Ну может если только астрофизика )