Contractura Dupuytren

Colagenasa Inyectable Clostridium Histolyticum para Contractura de Dupuytren

La enfermedad de Dupuytren, un trastorno genético progresivo de la producción y deposición patológica de colágeno, comienza con nódulos palpables en la palma. 1,2 Más tarde, los cables de colágeno patológicos forman, se extienden longitudinalmente, espesar, y acortar, provocando contracturas de flexión de las articulaciones, que pueden limitar gravemente la función de la mano. Las contracturas suelen afectar la articulación metacarpofalángica, la articulación interfalángica proximal, o ambas. El anillo y los dedos pequeños son más comúnmente afectados. La enfermedad de Dupuytren ocurre en todos los grupos raciales y étnicos, pero la incidencia de esta enfermedad es más alta entre la gente de ascendencia del norte de Europa. 3-5 La prevalencia mundial estimada entre los blancos es del 3 al 6%. 3,6 La enfermedad de Dupuytren es más común en los hombres que en las mujeres, 3-5 aumenta la incidencia con el avance de la edad, 3-5 y se ha asociado con el tabaquismo, 5,7 alcoholismo, 8 diabetes, 9 epilepsia, 3 y la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. 10

El estándar de cuidado para la enfermedad de Dupuytren es la cirugía - fasciectomía abierto 8,11-14(el procedimiento más común), 4 percutánea o fasciotomía abierta, 15 o fasciotomía aguja. 16,17 Se recomienda cirugía en pacientes con trastornos funcionales y contracturas metacarpofalángicas de 30 grados o más. 18,19 Para los pacientes con contracturas de articulación proximal-interfalángica, las recomendaciones varían y se basan en evaluaciones cuantitativas y cualitativas. 18-20 No existe farmacoterapia efectiva. 21

Colagenasa de clostridium histolyticum, que lisa colágeno y conduce a la interrupción de los cables de contratados, 22 es una nueva opción, basada en la oficina, mínimamente invasivo, no quirúrgico, investigación para el tratamiento de la enfermedad avanzada de Dupuytren. El tratamiento no requiere anestesia. La colagenasa clostridium histolyticum se inyecta en el cordón afectado, y al día siguiente, la articulación tratada se manipula para intentar la ruptura del cordón. 21 No se requiere terapia extensiva de la mano después del tratamiento. En estudios previos de un solo centro, la colagenasa inyectable clostridium histolyticum redujo las contracturas de las articulaciones metacarpofalángicas y proximales de las interfalángias a 0 a 5 grados de extensión completa en aproximadamente dos tercios de las articulaciones tratadas.

MÉTODOS

Diseño de prueba

CORD I es un ensayo clínico prospectivo, multicéntrico, de fase 3, que comprende una fase de 90 días, aleatorizada, doble ciego, controlada con placebo y una extensión abierta en curso. El ensayo se llevó a cabo bajo los auspicios de la junta de revisión institucional en cada uno de los 16 centros participantes en los Estados Unidos. El estudio se llevó a cabo de acuerdo con los principios éticos de Buenas Prácticas Clínicas, la Conferencia Internacional sobre Directrices de Armonización y el Código de Reglamentos Federales título 21. Auxilium Pharmaceuticals apoyó financieramente el ensayo, diseñado por Auxilium y los investigadores del Grupo de Estudio CORD I. Los datos fueron recogidos por los investigadores y analizados por Auxilium. La gestión de datos fue realizada por Kendle International. Los autores tuvieron pleno acceso a los datos y tomaron la decisión de presentar el manuscrito para su publicación. Todos los autores contribuyeron al contenido del manuscrito, revisaron los datos y avalaron la integridad y exactitud de los datos y análisis de datos.

Población de estudio

Se inscribieron pacientes con enfermedad de Dupuytren y contracturas de flexión fija de la articulación metacarpofalángica o articulación interfalángica proximal de 20 grados o más en un dedo (excluyendo el pulgar). Los pacientes estaban en buen estado de salud, tenían 18 años de edad o más, tenían contracturas metacarpofalángicas entre 20 grados y 100 grados o contracciones entre las articulaciones proximal-interfalángicas entre 20 grados y 80 grados y no podían colocar simultáneamente el dedo afectado y Palma plana sobre una mesa. Las mujeres incluidas en el estudio fueron postmenopáusicas o utilizaron métodos anticonceptivos. Los criterios de exclusión fueron: lactancia materna o embarazo, trastorno hemorrágico, accidente cerebrovascular reciente, tratamiento previo de la articulación primaria dentro de los 90 días previos al inicio del estudio, Tratamiento de colagenasa o tratamiento con cualquier fármaco en investigación dentro de los 30 días anteriores al comienzo del estudio, el uso de un derivado de tetraciclina dentro de los 14 días previos al inicio del estudio, el uso de un anticoagulante dentro de los 7 días antes del inicio del estudio, Alergia a la colagenasa, y un trastorno crónico muscular, neurológico o neuromuscular que afecta a las manos. Todos los pacientes procuraron su consentimiento escrito.

Tratamiento

Antes de iniciar el tratamiento, los investigadores identificaron una articulación primaria para el tratamiento en cada paciente ( Figura 1

FIGURA 1

). También se identificaron articulaciones secundarias y terciarias para posibles inyecciones posteriores. Las articulaciones primarias fueron estratificadas según el tipo (dos articulaciones metacarpofalángicas a una articulación interfalángica proximal) y según la gravedad de la contractura articular (articulación metacarpofalángica, ≤50 grados o> 50 grados y articulación interfalángica proximal, ≤40 grados o> 40 grados) Y luego asignados al azar en una proporción de 2: 1 a cualquier colagenasa inyectable clostridium histolyticum o placebo.Histolyticum colagenasa Clostridium (0,58 mg por inyección) se reconstituyó en 0,25 ml de diluyente estéril (por articulaciones metacarpofalángicas) o 0,20 ml de diluyente estéril (para las articulaciones interfalángicas proximales) y se inyecta directamente en los cables de afectados (véase el anexo complementario , disponible con el Texto completo de este artículo en NEJM.org). Se administró placebo (TRIS 10 mM por sacarosa 60 mM reconstituida en diluyente) de una manera similar. Si fuera necesario, las articulaciones se manipularon hasta tres veces con el uso de un procedimiento estandarizado ( Apéndice Suplementario ) el día después de la inyección ( Figura 1 ) en un esfuerzo por romper las cuerdas. A los pacientes se les dio una férula para usar todas las noches durante un máximo de 4 meses. No se sometieron a terapia física. Se realizaron visitas de seguimiento 1, 7, Y 30 días después de la inyección. Un ciclo de tratamiento comprendía la inyección, la manipulación y el seguimiento de 30 días ( Figura 2

Enfermedad de Dupuytren en un paciente del estudio.

FIGURA 2

). Cada cordón afectado que estaba contrayendo la articulación podría someterse a un máximo de tres ciclos de tratamiento, y cada paciente podría recibir un máximo de tres inyecciones durante la fase doble ciego. Si la articulación primaria cumplía el punto final primario con una o dos inyecciones, se podría tratar una articulación secundaria. Si la articulación primaria y una articulación secundaria cumplían el punto final primario con una inyección cada una, se podría tratar una articulación terciaria ( Figura 2 ). ). Cada cordón afectado que estaba contrayendo la articulación podría someterse a un máximo de tres ciclos de tratamiento, y cada paciente podría recibir un máximo de tres inyecciones durante la fase doble ciego. Si la articulación primaria cumplía el punto final primario con una o dos inyecciones, se podría tratar una articulación secundaria. Si la articulación primaria y una articulación secundaria cumplían el punto final primario con una inyección cada una, se podría tratar una articulación terciaria ( Figura 2 ). ). Cada cordón afectado que estaba contrayendo la articulación podría someterse a un máximo de tres ciclos de tratamiento, y cada paciente podría recibir un máximo de tres inyecciones durante la fase doble ciego. Si la articulación primaria cumplía el punto final primario con una o dos inyecciones, se podría tratar una articulación secundaria. Si la articulación primaria y una articulación secundaria cumplían el punto final primario con una inyección cada una, se podría tratar una articulación terciaria ( Figura 2 ).

Eficacia Puntos finales y evaluaciones

El punto final primario fue una reducción de la contractura de la articulación primaria a 0 a 5 grados de extensión completa 30 días después de la última inyección. Se evaluaron 26 puntos finales secundarios en un procedimiento de prueba en serie de secuencia fija con una hipótesis ordenada a priori basada en dos puntos temporales: 30 días después de la última inyección y 30 días después de la primera inyección. La recidiva de la contractura, definida como un aumento de la contractura articular a 20 grados o más en presencia de un cordón palpable en cualquier momento durante el estudio, se evaluó en las articulaciones primarias que alcanzaron el punto final primario y se registró como un evento adverso.

Los ángulos de flexión fija se midieron con el uso de la goniometría del dedo después de que los dedos se habían extendido pasivamente hasta alcanzar un punto final firme. Se midió la flexión total con la contracción máxima de los dedos tratados. Los ángulos de extensión y flexión se midieron durante el cribado, durante cada ciclo de tratamiento y en la visita de 90 días. La resistencia de agarre se evaluó con el uso de un dinamómetro en la visita de selección, inmediatamente antes de la inyección, 7 y 30 días después de la inyección, y en la visita de 90 días.

Evaluaciones de seguridad

Después de cada inyección, se observó un período de observación de 60 minutos. Se realizó un seguimiento de los pacientes para los eventos adversos sistémicos y locales. Los signos vitales se evaluaron antes de la inyección, durante 60 minutos después de la inyección, y en los días 1, 7, 30 y 90. Se obtuvieron muestras de sangre y orina para pruebas de laboratorio, 30 días después de la inyección y en la visita de 90 días. Los eventos adversos, evaluados en cuanto a la gravedad y la relación con el tratamiento, se registraron desde la primera inyección hasta 30 días después de finalizado el estudio. Los investigadores utilizaron su propia terminología para describir los eventos adversos.

Análisis estadístico

Los cálculos del tamaño de la muestra para los análisis de eficacia (Tabla 1 del Apéndice Suplementario ) se basaron en las tasas de respuesta estimadas del 80% para las articulaciones metacarpofalángicas y del 70% para las articulaciones interfalángicas proximales en el grupo de tratamiento activo y una tasa de respuesta del 10% , Con un error de tipo 1 de 0,05 y una potencia del 80% con el uso de pruebas de dos caras. Los tamaños de muestra resultantes para la eficacia fueron 14 pacientes que recibieron tratamiento activo y 7 pacientes que recibieron placebo para las articulaciones metacarpofalángicas y 18 pacientes que recibieron tratamiento activo y 9 pacientes que recibieron placebo para las articulaciones interfalángicas proximales. El análisis de eficacia primaria se realizó con el uso de la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel, con ajuste para el tipo de articulación y la gravedad de la contractura al inicio. Se analizó la mejoría clínica (definida como una reducción ≥ 50% de la contractura de las articulaciones con respecto a la línea base 30 días después de la última inyección) con el uso de la prueba Cochran-Mantel-Haenszel. El porcentaje de reducción en la contractura y el cambio desde la línea de base en el rango de movimiento se analizaron con el uso de análisis de varianza, con factores para el grupo de estudio, gravedad de la contractura basal y tipo de articulación. Kaplan-Meier análisis de supervivencia se utilizaron para comparar el tiempo hasta el punto final primario en los dos grupos de estudio. Se realizó una prueba de hipótesis simultánea para los análisis de eficacia aplicando un procedimiento de prueba en serie de secuencia fija con hipótesis ordenadas a priori que controlaban fuertemente el error de tipo 1 al 5%. 26 Con este procedimiento estándar, todas las hipótesis que siguieron a la primera hipótesis no significativa (P> 0. 05) no se probaron. Los eventos adversos en los dos grupos de estudio se compararon con el uso de la prueba exacta de Fisher. Los signos vitales, las evaluaciones de laboratorio y la fuerza de agarre se resumieron con estadística descriptiva. Todos los valores de P informados son de dos caras y no han sido ajustados para comparaciones múltiples. Además, se proporciona el intervalo de confianza del 95% para la diferencia de tratamiento para el punto final primario, y se proporcionan intervalos de confianza del 99% para los puntos finales secundarios. No se planificaron ni realizaron análisis intermedios antes de la finalización del ensayo. Todos los valores de P informados son de dos caras y no han sido ajustados para comparaciones múltiples. Además, se proporciona el intervalo de confianza del 95% para la diferencia de tratamiento para el punto final primario, y se proporcionan intervalos de confianza del 99% para los puntos finales secundarios. No se planificaron ni realizaron análisis intermedios antes de la finalización del ensayo. Todos los valores de P informados son de dos caras y no han sido ajustados para comparaciones múltiples. Además, se proporciona el intervalo de confianza del 95% para la diferencia de tratamiento para el punto final primario, y se proporcionan intervalos de confianza del 99% para los puntos finales secundarios. No se planificaron ni realizaron análisis intermedios antes de la finalización del ensayo.

RESULTADOS

Entre septiembre y diciembre de 2007, un total de 352 pacientes fueron examinados y 308 pacientes fueron inscritos: 204 articulaciones recibieron colagenasa y 104 recibieron placebo. Todos los 308 pacientes con articulaciones primarias que fueron asignados al azar para recibir al menos una dosis de un fármaco del estudio compuesto de la intención de tratar y las poblaciones de seguridad. Las características basales de los pacientes fueron similares entre los dos grupos de estudio, con la excepción de sexo (P = 0,01) ( Tabla 1

Administración del fármaco del estudio.

TABLA 1

). Los resultados de eficacia se basaron en 306 articulaciones primarias: 203 que se inyectaron con colagenasa y 103 que se inyectaron con placebo. El análisis excluyó dos articulaciones primarias que se inyectaron: una articulación en el grupo de placebo no se evaluó después de la inyección,

Eficacia

Las proporciones de las articulaciones que cumplían el punto final primario y todos los 26 puntos finales secundarios fueron significativamente más altos cuando se inyecta con colagenasa que cuando se inyecta con placebo (P≤0.002) ( Tabla 2

Características basales de los pacientes.

TABLA 2

los resultados del tratamiento, según una intención de tratar-Modified Análisis

). Las contracturas se redujeron a 0 a 5 grados de extensión completa 30 días después de la última inyección en el 64,0% de las articulaciones inyectadas con colagenasa, en comparación con el 6,8% de los inyectados con placebo. Un ejemplo de una articulación tratada con colagenasa que cumplió con el punto final primario se muestra en la Figura 1 . Más de la mitad de las articulaciones tratadas con colagenasa que no cumplían el criterio de valoración primario no recibieron el número máximo permitido de inyecciones de colagenasa (tres por cordón) Más comúnmente porque los investigadores no podían palpar un cordón o los pacientes estaban satisfechos con el resultado. El tiempo medio para alcanzar el punto final primario para las articulaciones tratadas con colagenasa fue de 56 días. En la visita de 90 días, no hubo recidiva de contractura en ninguna articulación primaria tratada con colagenasa que hubiera alcanzado el punto final primario. El cambio medio en la contractura desde la línea de base hasta 30 días después de la última inyección fue una reducción de 50,2 a 12,2 grados en las articulaciones inyectadas con colagenasa y de 49,1 a 45,7 grados en las articulaciones inyectadas con placebo. Más inyecciones inyectadas con colagenasa que las inyectadas con placebo también alcanzaron el punto final de una reducción de la contractura a 0 a 5 grados de extensión completa 30 días después de la primera inyección (38,9% frente a 1,0%, p <0,001). El tiempo medio para alcanzar el punto final primario para las articulaciones tratadas con colagenasa fue de 56 días. En la visita de 90 días, no hubo recidiva de contractura en ninguna articulación primaria tratada con colagenasa que hubiera alcanzado el punto final primario. El cambio medio en la contractura desde la línea de base hasta 30 días después de la última inyección fue una reducción de 50,2 a 12,2 grados en las articulaciones inyectadas con colagenasa y de 49,1 a 45,7 grados en las articulaciones inyectadas con placebo. Más inyecciones inyectadas con colagenasa que las inyectadas con placebo también alcanzaron el punto final de una reducción de la contractura a 0 a 5 grados de extensión completa 30 días después de la primera inyección (38,9% frente a 1,0%, p <0,001). El tiempo medio para alcanzar el punto final primario para las articulaciones tratadas con colagenasa fue de 56 días. En la visita de 90 días, no hubo recidiva de contractura en ninguna articulación primaria tratada con colagenasa que hubiera alcanzado el punto final primario. El cambio medio en la contractura desde la línea de base hasta 30 días después de la última inyección fue una reducción de 50,2 a 12,2 grados en las articulaciones inyectadas con colagenasa y de 49,1 a 45,7 grados en las articulaciones inyectadas con placebo. Más inyecciones inyectadas con colagenasa que las inyectadas con placebo también alcanzaron el punto final de una reducción de la contractura a 0 a 5 grados de extensión completa 30 días después de la primera inyección (38,9% frente a 1,0%, p <0,001). El cambio medio en la contractura desde la línea de base hasta 30 días después de la última inyección fue una reducción de 50,2 a 12,2 grados en las articulaciones inyectadas con colagenasa y de 49,1 a 45,7 grados en las articulaciones inyectadas con placebo. Más inyecciones inyectadas con colagenasa que las inyectadas con placebo también alcanzaron el punto final de una reducción de la contractura a 0 a 5 grados de extensión completa 30 días después de la primera inyección (38,9% frente a 1,0%, p <0,001). El cambio medio en la contractura desde la línea de base hasta 30 días después de la última inyección fue una reducción de 50,2 a 12,2 grados en las articulaciones inyectadas con colagenasa y de 49,1 a 45,7 grados en las articulaciones inyectadas con placebo. Más inyecciones inyectadas con colagenasa que las inyectadas con placebo también alcanzaron el punto final de una reducción de la contractura a 0 a 5 grados de extensión completa 30 días después de la primera inyección (38,9% frente a 1,0%, p <0,001).

Cuando se analizaron según el tipo de articulación, más inyecciones inyectadas con colagenasa que las inyectadas con placebo alcanzaron el punto final primario (articulación metacarpofalángica, 76,7% vs 7,2%, articulación interfalángica proximal, 40,0% frente a 5,9%, P <0,001 para ambas comparaciones ). La mediana del tiempo hasta el punto final primario fue de 36 días para las articulaciones metacarpofalángicas inyectadas con colagenasa. El cambio medio en la contractura desde la línea de base hasta 30 días después de la última inyección fue de 48,0 a 7,2 grados en las articulaciones metacarpofalángicas inyectadas con colagenasa y de 45,4 a 43,1 grados en las articulaciones metacarpofalángicas inyectadas con placebo. Cuando se analizaron según el tipo de articulación y la gravedad basal, el 88,9% de las articulaciones metacarpofalángicas inyectadas con colagenasa con una contractura basal de 50 grados o menos alcanzó el punto final primario, en comparación con 57. 7% de dichas articulaciones con una contractura basal de más de 50 grados. Del mismo modo, el 80,9% de las articulaciones interfalángicas proximales inyectadas con colagenasa con una contractura basal de 40 grados o menos alcanzó el punto final primario, en comparación con el 22,4% de dichas articulaciones con una contractura basal de más de 40 grados.

Significativamente más articulaciones inyectadas con colagenasa que las inyectadas con placebo mostraron mejoría clínica 30 días después de la última inyección. Entre todas las articulaciones inyectadas con colagenasa, el 84,7% mostró mejoría (94,0% de las articulaciones metacarpofalángicas y 67,1% de las articulaciones interfalángicas proximales). Entre todas las articulaciones inyectadas con placebo, el 11,7% mostró mejoría (11,6% de las articulaciones metacarpofalángicas y 11,8% de las articulaciones interfalángicas proximales). En comparación con las articulaciones inyectadas con placebo, las articulaciones inyectadas con colagenasa mostraron un porcentaje significativamente mayor de reducción de contractura desde la línea de base hasta 30 días después de la última inyección: 79,3% (87,1% de las articulaciones metacarpofalángicas y 64,5% de las articulaciones interfalángicas proximales) frente al 8,6% Para las articulaciones inyectadas con placebo (7,2% de las articulaciones metacarpofalángicas y 11,4% de las articulaciones interfalángicas proximales).

Las articulaciones primarias inyectadas con colagenasa mostraron mayor mejoría en el rango de movimiento que las articulaciones inyectadas con placebo. El cambio medio en el rango de movimiento desde la línea de base hasta 30 días después de la última inyección fue un aumento de 43,9 a 80,7 grados (media, 36,7 grados) en las articulaciones inyectadas con colagenasa y de 45,3 a 49,5 grados (media, 4,0 grados) Juntas inyectadas. Los hallazgos fueron similares cuando se analizaron estos datos según el tipo de articulación. El cambio medio en el rango de movimiento desde el inicio hasta 30 días después de la última inyección fue de un aumento de 42,6 a 83,7 grados (media, 40,6 grados) en las articulaciones metacarpofalángicas de colagenasa-inyectada ( Figura 3A

) , De 46,4 a 74,9 grados (media, 29.

Efectos adversos

Un total de 741 inyecciones (444 colagenasa y 297 placebo) se administraron en 308 pacientes. En general, el 96,6% de los pacientes que recibieron la colagenasa reportó al menos un acontecimiento adverso relacionado con el tratamiento, en comparación con el 21,2% de los pacientes que recibieron placebo ( Tabla 3

TABLA 3

FIGURA 3

relacionados con el tratamiento de eventos adversos en 2% o más de los pacientes, ya sea en Comisión de Estudio.

significar cambios en la amplitud de movimiento.

). Los pacientes que recibieron colagenasa tuvieron significativamente más eventos relacionados con la inyección y la manipulación (por ejemplo, contusión, hemorragia en el sitio de inyección, dolor en el sitio de inyección, dolor en la extremidad superior, sensibilidad, equimosis, hinchazón en el sitio de inyección, prurito, laceración de la piel, Aumento del nódulo y sensibilidad a la palpación, linfadenopatía, eritema, ampollas, prurito en el lugar de la inyección y dolor axilar) que los pacientes que recibieron placebo (P≤0. 02). La mayoría de los eventos adversos relacionados con el tratamiento fueron de intensidad leve o moderada y se resolvieron sin intervención dentro de una mediana de 10 días. Veinte pacientes en el grupo de colagenasa y dos pacientes en el grupo de placebo informaron eventos adversos relacionados con el fármaco del estudio que fueron severos en intensidad (Tabla 2 en el Apéndice Suplementario ). Se consideró que todos los eventos estaban relacionados con el fármaco del estudio excepto en un informe de dermatitis de contacto, espasmos musculares e infarto de miocardio en el grupo de colagenasa y un informe de colecistitis aguda, nasofaringitis y fractura de radio en el grupo placebo. Siete pacientes que recibieron colagenasa tuvieron un evento adverso grave, de los cuales tres se consideraron relacionados con el tratamiento: un caso de síndrome de dolor regional complejo y dos rupturas del tendón, Que requerían procedimientos quirúrgicos; Una rotura del tendón fue tratada por escisión del tendón roto y tenólisis del tendón restante y la otra se sometió a reconstrucción del tendón (Tabla 2 en el Apéndice Suplementario ). Dos pacientes del grupo de la colagenasa interrumpieron el tratamiento debido a eventos adversos: dolor severo en el sitio de inyección después de la primera inyección en un paciente y mareos leves 28 días después de la primera inyección en el otro. Los cambios medios en las variables hematológicas y bioquímicas desde el inicio hasta el día 30 y el día 90 no se consideraron clínicamente significativos en ninguno de los grupos de estudio. No se reportaron muertes, cambios clínicamente significativos en la fuerza de agarre o lesiones nerviosas. Una ruptura del tendón fue tratada por la escisión del tendón roto y la tenólisis del tendón restante y la otra se sometió a reconstrucción del tendón (Tabla 2 en el Apéndice Suplementario ). Dos pacientes del grupo de la colagenasa interrumpieron el tratamiento debido a eventos adversos: dolor severo en el sitio de inyección después de la primera inyección en un paciente y mareos leves 28 días después de la primera inyección en el otro. Los cambios medios en las variables hematológicas y bioquímicas desde el inicio hasta el día 30 y el día 90 no se consideraron clínicamente significativos en ninguno de los grupos de estudio. No se reportaron muertes, cambios clínicamente significativos en la fuerza de agarre o lesiones nerviosas. Una ruptura del tendón fue tratada por la escisión del tendón roto y la tenólisis del tendón restante y la otra se sometió a reconstrucción del tendón (Tabla 2 en el Apéndice Suplementario ). Dos pacientes del grupo de la colagenasa interrumpieron el tratamiento debido a eventos adversos: dolor severo en el sitio de inyección después de la primera inyección en un paciente y mareos leves 28 días después de la primera inyección en el otro. Los cambios medios en las variables hematológicas y bioquímicas desde el inicio hasta el día 30 y el día 90 no se consideraron clínicamente significativos en ninguno de los grupos de estudio. No se reportaron muertes, cambios clínicamente significativos en la fuerza de agarre o lesiones nerviosas. Dos pacientes del grupo de la colagenasa interrumpieron el tratamiento debido a eventos adversos: dolor severo en el sitio de inyección después de la primera inyección en un paciente y mareos leves 28 días después de la primera inyección en el otro. Los cambios medios en las variables hematológicas y bioquímicas desde el inicio hasta el día 30 y el día 90 no se consideraron clínicamente significativos en ninguno de los grupos de estudio. No se reportaron muertes, cambios clínicamente significativos en la fuerza de agarre o lesiones nerviosas. Dos pacientes del grupo de la colagenasa interrumpieron el tratamiento debido a eventos adversos: dolor severo en el sitio de inyección después de la primera inyección en un paciente y mareos leves 28 días después de la primera inyección en el otro. Los cambios medios en las variables hematológicas y bioquímicas desde el inicio hasta el día 30 y el día 90 no se consideraron clínicamente significativos en ninguno de los grupos de estudio. No se reportaron muertes, cambios clínicamente significativos en la fuerza de agarre o lesiones nerviosas.

No hubo reacciones alérgicas sistémicas clínicamente significativas ( Apéndice Suplementario ). La mayoría de los pacientes (≥ 85,8%) dieron positivo para anticuerpos contra la colagenasa de tipo I clostridium histolyticum (AUX-I), la colagenasa de tipo II clostridium histolyticum (AUX-II) o ambos 30 días después de la primera inyección. Después de una tercera inyección, todos los pacientes dieron positivo para detectar anticuerpos contra AUX-I y AUX-II. No se realizó un análisis del resultado del tratamiento según el título de anticuerpos.

DISCUSIÓN

Los resultados de este ensayo doble ciego, controlado con placebo y aleatorizado muestran que la colagenasa inyectable clostridium histolyticum es una opción efectiva de tratamiento no quirúrgico en pacientes con enfermedad de Dupuytren avanzada. Esta condición a menudo limita la función de la mano y las actividades de la vida diaria, incluyendo el cepillado del pelo, lavado de la cara, la celebración de la mano, y la capacidad de llegar a un bolsillo y estrechar la mano, y lleva a muchos pacientes a buscar tratamiento, que actualmente se limita a la cirugía . Muchos pacientes no pueden someterse a cirugía, sin embargo, debido a la edad avanzada, una afección coexistente, o ambos. 18,27 Otros pacientes (particularmente aquellos con enfermedad en etapa temprana) retrasan la cirugía o no están dispuestos a someterse a cirugía debido al proceso quirúrgico y sus riesgos asociados, el largo período de recuperación, Y la necesidad de terapia de mano extensa. 21La mayoría de los pacientes con enfermedad avanzada de Dupuytren serían candidatos para el tratamiento con colagenasa Clostridium histolyticum inyectable.

En este estudio, colagenasa inyectable clostridium histolyticum fue significativamente superior al placebo en la reducción de contracturas y la mejora de la amplitud de movimiento en las articulaciones afectadas. El punto final primario fue una reducción de la contractura dentro de los 5 grados de extensión completa en la articulación primaria 30 días después de la última inyección. En general, el 64% de las articulaciones primarias - el 77% de las articulaciones metacarpofalángicas y el 40% de las articulaciones interfalángicas proximales - tratadas con colagenasa cumplieron este punto. Además, las articulaciones con contracturas menos severas eran más propensas a responder al tratamiento con colagenasa que las articulaciones con contracturas más severas, lo que indica que la intervención temprana puede ser el enfoque de tratamiento más eficaz. Observaciones similares también han sido reportadas en la literatura quirúrgica. Retrasar el tratamiento hace que la corrección quirúrgica sea más difícil.

Después del tratamiento con colagenasa, el 92% de las contracturas de la articulación metacarpofalángica eran de 30 grados o menos; Por lo tanto, estas articulaciones contratadas ya no cumplían los criterios aceptados para la cirugía. Además, el 85% de las articulaciones tratadas con colagenasa tuvieron una reducción del 50% o más en la contractura desde el inicio hasta los 30 días después de la última inyección y mostraron una mejoría significativa en el rango de movimiento, lo cual es crítico para la función de la mano.

La cirugía para la enfermedad de Dupuytren es a menudo acertada, pero la cirugía no es la mejor opción para todos los pacientes. Después de la cirugía, la recuperación es larga y requiere una sustancial terapia postoperatoria de la mano, restringiendo la capacidad de los pacientes para volver al trabajo o reanudar las actividades diarias y actividades deportivas. 21,27-29 Por el contrario, la terapia de la mano no es necesaria después del tratamiento con colagenasa inyectable clostridium histolyticum. En este estudio, se aconsejó a los pacientes usar una férula personalizada durante la noche durante un período de hasta 4 meses, aunque no se evaluó el cumplimiento y la efectividad de la férula.

La cirugía también se asocia con complicaciones, incluyendo lesión al tendón, nervio digital o arteria con la pérdida potencial de un dedo; infección; Pérdida de flexión o fuerza de agarre; Recurrencia de contractura; síndrome de dolor regional complejo; Necrosis de la piel; Y complicaciones de cicatrización de heridas. 4,8,11,17,19,30-33 Las tasas de complicaciones notificadas entre los pacientes sometidos a cirugía son del 0,2% para las rupturas del tendón, del 1,7 al 7,8% para la lesión del nervio digital, del 1,9 al 9,7% para la lesión de la arteria digital y de 1,0 a 10,6% para la infección. 4,8,11,14 En el presente estudio, el tratamiento con colagenasa resultó en dos roturas del tendón. Las inyecciones de colagenasa también se asociaron con eventos adversos de leve a moderada relacionados con la inyección o manipulación, tales como moretones, dolor e hinchazón.

La extensión de la enfermedad a áreas previamente no afectadas, la recurrencia de contractura, o ambas ocurren en el 26 al 80% de los pacientes después de la cirugía, dependiendo de la diátesis del paciente y el tipo de cirugía realizada. 21 Repetir la cirugía, cuando se indica, es generalmente más difícil. 8,11 En este estudio, los pacientes que tuvieron una reducción de la contractura de 0 a 5 grados fueron monitorizados durante 30 días después de la última inyección. Este marco de tiempo fue insuficiente para evaluar la recurrencia, y no podemos hacer ninguna afirmación sobre este resultado.

En conclusión, este estudio demostró la eficacia y la seguridad de la colagenasa inyectable clostridium histolyticum en pacientes con enfermedad de Dupuytren avanzada. Nuestros datos sobre los resultados a 30 días indican que este procedimiento basado en la oficina redujo efectivamente las contracturas y mejoró el rango de movimiento, proporcionando así una alternativa a la cirugía.

El Dr. Hurst informa recibiendo servicios de consultoría y asesoría y otorga apoyo de Auxilium Pharmaceuticals y concede apoyo de BioSpecifics Technologies (y puede recibir derechos de regalías pendientes de aprobación de la Food and Drug Administration [FDA]); Dr. Badalamente, recibiendo los honorarios de consultoría y consultoría de Auxilium Pharmaceuticals y el apoyo de la subvención de BioSpecifics Technologies (y puede recibir derechos de regalías pendientes de aprobación de la FDA); Dr. Kaplan, recibiendo honorarios de consultoría y consultoría de Auxilium Pharmaceuticals; Los Dres. Rodzvilla y Smith, siendo empleados y manteniendo opciones de acciones con Auxilium Pharmaceuticals; Y los Dres. Meals, Hentz y Hotchkiss, recibiendo honorarios de consultoría de Auxilium Pharmaceuticals.

Damos las gracias a Catherine Curtin, MD, por su contribución al estudio, Maribeth Bogush, Ph.D., por su ayuda editorial con una versión anterior del manuscrito, y Heather Sailer por sus contribuciones a una versión anterior de las cifras.

INFORMACIÓN SOBRE LA FUENTE

De la Universidad Estatal de Nueva York (SUNY) en Stony Brook, Stony Brook (LCH, MAB); Hospitales y Clínicas de Stanford, Palo Alto, CA (VRH); El Hospital for Special Surgery de Nueva York (RNH); El Indiana Hand Center, Indianápolis (FTDK); Los Ángeles (RAM); Y Auxilium Pharmaceuticals, Malvern, PA (TMS, JR).

Remitir las solicitudes de reimpresión al Dr. Hurst en el Departamento de Ortopedia, SUNY en Stony Brook, Centro de Ciencias de la Salud, Nivel 18, Rm. 020, Stony Brook, NY 11794-8181, o en lhurst@notes.cc.sunysb.edu .

Los miembros de la opción de colagenasa para la reducción de la Comisión de Estudio de Dupuytren (CORD) I se enumeran en el Apéndice Suplementario , disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org.

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