In quest'opera Michelangelo si discosta da quell'idea di bellezza ideale e perfezione che aveva contraddistinto la sua produzione precedente, per esprime una concezione tragica dell'esistenza umana. L'immagine è caratterizzata da un'umanità inerme e spaventata, si noti anche la stessa Madonna, travolta dall'ira del Cristo giudice. La paura e l'incertezza segnano i volti e le pose dei personaggi, specialmente quelli dei dannati che rivelano tutta la consapevolezza del loro destino. I corpi, anche quelli degli eletti, sono pesanti e i destini sono segnati dalla volontà divina.

L'affresco rappresenta il momento del Giudizio Universale che vede al centro la figura possente di Cristo giudice pronto a giudicare le anime e risvegliare i morti, elevando gli eletti al Paradiso e condannando i dannati all'inferno. L'iconografia tradizionale è stravolta, non c'è alcuna struttura gerarchica a separare eletti e dannati. La scena è privata di qualsiasi riferimento spaziale.

Dal gesto di Cristo e dalla sua figura si genera un moto rotatorio, a destra le anime dei dannati, catturate e ghermite dai demoni vengono trascinate verso l'inferno, mentre a sinistra gli eletti, rivestitisi delle loro carni, vengono trasportati in cielo dagli angeli. Attorno al Cristo la Vergine dietro di lui e i santi riconoscibili per i loro attributi simbolici, come la figura di San Pietro che riconsegna le chiavi al Redentore.

Nelle due lunette in alto gli angeli recano i simboli della Passione di Cristo, come la croce e la corona di Cristo.

L'immagine è caratterizzata da un'umanità inerme e spaventata, si noti anche la stessa Madonna, travolta dall'ira del Cristo giudice. La paura e l'incertezza segnano i volti e le pose dei personaggi, specialmente quelli dei dannati che rivelano tutta la consapevolezza del loro destino. I corpi, anche quelli degli eletti, sono pesanti e lontani da quella bellezza tipica del primo Michelangelo.

Michelangelo si autoritrae nella pelle di San Bartolomeo, simbolo del martirio del santo, che egli regge nella mano sinistra.

Il richiamo a una visione dantesca dell'inferno è particolarmente evidente nella scena in basso a destra, dove Michelangelo dipinfe Caronte che con violenza costringe i dannati a scendere dalla sua imbarcazione, come nel quadro III dell'Inferno descritto nella Divina Commedia.