Народився 18 лютого 1952 року в штаті Оклахома. Серед предків мав представників індіанського племені черокі, котрі 1835 року через рішення федерального уряду були змушені переселитися з корінних земель у Північній Кароліні та Джорджії до Оклахоми. У своїй автобіографії саме цим фактом він пояснював своє зацікавлення геноцидами, зокрема Голодомором:

"Своїм життєвим покликанням досліджувати геноцид я великою мірою завдячую випадку. Зростаючи в невеликому містечку в Оклахомі, де мешкало тільки кілька єврейських сімей, я знав, що мої індіанські сусіди пройшли власною "дорогою сліз". Коли я був малим, батьків товариш по риболовлі і співробітник на залізниці Джордж Гес навіть змайстрував мені лука зі стрілами без наконечників. Його прямий предок і однофамілець, який був більш відомий за своїм індіанським прізвиськом Секвойя, розробив складову абетку для мови індіанців племені черокі, яка надала письмової форми мові народу, що пройшов своєю "дорогою сліз" за умов, які мало відрізнялись від того, що пізніше пережили вірмени. Це було задовго до того, як я вивчив слово "геноцид", але вже тоді він опосередковано торкнувся мене."

Під впливом суспільної радикалізації кінця 1960-х років став марксистом, брав активну участь у протестах проти війни у В'єтнамі. У 1973 р. отримав ступінь бакалавра в Університеті Оклахоми. Вступив на магістратуру з права в тому ж університеті, але потім вирішив кинути юриспруденцію, вважаючи її дисципліною, яка є одним із знарядь підтримки несправедливого суспільного ладу. Вступив до Університету Мічигану на магістратуру за спеціальністю "Російська історія". Згодом у своїй автобіографії він написав, що до цього вибору його спонукала не престижність університету, а те, що він мав репутацію "колиски радикального студентства, що виступало за демократичне суспільство, і те, що місто Енн-Арбор легалізувало марихуану". В університеті він хотів досліджувати радянську історію 1920-х років, коли в СРСР ще зберігалася відносна ідеологічна свобода. Мейс звернувся до професора Романа Шпорлюка, але Шпорлюк натомість запропонував йому займатися історією українського націонал-комунізму. Шпорлюк у своєму листуванні неодноразово називав Мейса одним із найталановитіших своїх учнів.

1981 року він отримав ступінь доктора філософії з історії, захистивши дисертацію на тему "Національний комунізм у Радянській Україні 1919—1933 рр.". 1983 року її було опубліковано в "Гарвардській серії Україністики". Завдяки цій праці він став одним з основних американських спеціалістів з історії радянської України.

З 1981 р. на запрошення Гарвардського інституту українських студій Мейс починає допомагати Робертові Конквесту в роботі над його книгою "Жнива скорботи". Тоді ж публікує перші матеріали про Голодомор.

1986-го українська спільнота лобіює створення Комісії Конгресу США із вивчення голоду 1932-1933-го. Упродовж чотирьох років Мейс координує діяльність Комісії. Хоча він не був її членом, організацію називали Комісією Мейса. Результат роботи – тритомник на основі майже двох сотень усних свідчень очевидців про штучний голод, влаштований комністичним режимом 1932-1933-го. В Україні його перевидали 2008 року. Джеймс Мейс написав звіт Комісії, який був затверджений Конгресом, а отже став не лише науковим, а й політичним документом. Уперше на ґрунтовній науковій базі Голодомор було визнано геноцидом. Визначили такі механізми геноциду: "максимальну конфіскацію сільськогосподарських продуктів у населення села", "обмеження виїзду селян за межі свого району", "знищення навіть тих поміркованих національних прав, які були до того".

1993-го Джеймс Мейс переїхав до України. Працював у Києво-Могилянській академії, займався політологією і дослідженням Голодомору. "Мені судилася така доля, що ваші мертві вибрали мене. Не можна займатися історією Голокосту та не стати хоч би напівєвреєм, як не можна займатися історією Голодомору й не стати хоча б напівукраїнцем", – писав у своїй колонці в газеті "День".

Саме Джеймс Мейс запропонував запалювати свічки в знак пам’яті за померлими від Голодомору, щоб вони освітили "майбутнє без жертв, без насильства, без жахів". 2005 року його посмертно нагороджено орденом Князя Ярослава Мудрого.