L’École de Strasbourg fermée, on revint aux méthodes d’avant 1856 pour recruter les médecins militaires : un recrutement d’élèves en cours d’études dans les facultés de Paris, Montpellier ou Nancy, qui achevaient leurs études dans une totale liberté et sans formation militaire, avant d’être regroupés, thèse soutenue, pour un an à l’école d’application du Val-de-Grâce. Les résultats furent bien entendu médiocres mais l’expérience a eu au moins le mérite de montrer la nécessité de rétablir une école.
En 1883, le général Billot, ministre de la Guerre, propose de construire trois écoles, à Lyon, Nancy et Bordeaux. Paris, Nancy, Montpellier, Toulouse, Marseille, Bordeaux et Lyon posèrent leur candidature et c’est Lyon qui l’emporta, à cause de l’importance de sa garnison, de ses ressources hospitalières militaires et civiles (1100 lits), de la notoriété de sa faculté de médecine et surtout parce que la municipalité offrit d’installer la nouvelle école à ses frais, à concurrence d’un million de francs.
Le 14 décembre 1888 est votée la loi créant la seconde École du Service de santé militaire et un décret du 25 décembre en fixe officiellement le siège à Lyon. Son premier directeur, le médecin inspecteur Vallin, prend ses fonctions le 10 janvier 1889.
La première promotion de 71 « Santards » arrive à l'école le 10 mars 1889. Ils sont hébergée à l'hôpital militaire Desgenettes en attendant la construction de la nouvelle école avenue des Ponts (devenue actuellement avenue Berthelot).
À partir d’octobre 1889, le recrutement se fait dans des conditions normales : les élèves recrutés ont moins de 22 ans et quatre inscriptions validées. La deuxième promotion comprend quatre-vingt-deux élèves, qui sont logés à l’hôpital Desgenettes.
La construction de l’École, à la charge de la municipalité, souffre de retards importants. Les bâtiments ne sont terminés qu’en 1894. Les bâtiments Sud, Ouest et Est furent nommés respectivement Percy, Desgenettes et Dominique Larrey. Les fréquentes inondations des cuisines, situées en sous-sol, amèneront les Santards à se nourrir à la brasserie Georges.
A la même époque est inaugurée en 1890 à Bordeaux l’École du Service de Santé pour la Marine et les troupes de Marine. Les deux écoles vont coexister pendant 120 ans, jusqu’au regroupement à Lyon en 2011.
L’Ecole devint rapidement trop petite, malgré la construction d’un étage supplémentaire sur les bâtiments Est et Ouest : elle ne pouvait loger que 260 élèves, il en eût fallu le double. Les élèves les plus anciens ont été invités à se trouver un logement en ville et les élèves un peu moins anciens furent logés à l’hôpital Villemanzy.
L'entrée principale de Berthelot s'ouvre sur un large vestibule qui conduit à une cour carrée plantée d'arbres et encadrée de trois autres bâtiments :
baptisés Percy (au fond), Larrey (à l'est) et Desgenettes (à l'ouest). Une annexe qui comprend l'infirmerie, le gymnase et les douches est située en arrière de Percy. Elle est reliée par un pont fermé (rapidement surnommé pont des Soupirs).
Pendant la Première Guerre Mondiale, l’École fut transformée en hôpital médico-chirurgical avec un service de psychiatrie et un service de traitement des mutilés de la face.
Le triage devient essentiel : plus le blessé est léger, plus il est envoyé loin du front (grâce à DELORME qui a eu l’intelligence et le courage de pointer du doigt la mauvaise organisation de l’évacuation des blessés). L’École rouvrit en octobre 1919. Le SSA sera le deuxième régiment le plus touché en terme de morts, après l’infanterie. 89 Légion d’Honneur, 92 Médailles militaires, 463 citations, mais aussi 45 Santards morts au champ d’honneur.
En 1919 furent intégrés les élèves pharmaciens et nombre d’étrangers. Mais, faute de place, des élèves furent détachés dans d’autres villes de faculté. Les détachements portaient sur les trois premières années d’études, à l’issue desquelles les élèves revenaient à Lyon pour achever leur scolarité.
1922 vit la création de la « division préparatoire », formée d’élèves issus des écoles militaires préparatoires et du Prytanée militaire, préparant le PCN, plus tard le PCB, certificat d’études scientifiques préalable à l’admission en première année de médecine. (La division préparatoire disparaîtra après-guerre avec la suppression du PCB.)
En 1925 est créée une « section d’élèves coloniaux » : chaque promotion en compta 20 à 30 jusqu’en 1956. Guy Charmot en fit partie.
En 1928, l'école se voit remettre un drapeau, ainsi que la Croix de guerre 1914-1918 avec palme.
En 1935, elle reçoit, place Bellecour, la Croix de la Légion d'honneur, décernée en 1933 pour le comportement exemplaire des élèves sur le front, mais aussi en Algérie et au Maroc. C'est aussi à cette époque qu'est créé le premier insigne de l'école ESSM.
La durée des études se rallonge : 5 ans en 1911 elle passe à 6 ans en 1934.
En 1939, lors de la Deuxième Guerre Mondiale, les élèves sont envoyés au front, avec le grade de Médecin auxiliaire.
Les plus jeunes, restés à l’École, reçurent l’École polytechnique, de 1940 à 1942. La cohabitation dans des locaux trop petits pour tout ce monde fut parfois houleuse.
En 1940, le mot militaire est interdit aux Santards. L’ESSM devient l’ESS. Les élèves sont en tenue civile, sans insigne ni attribut.
En 1942, la Wehrmacht occupe la zone libre. Tous durent vider les lieux, les Santards furent dirigés sur l’hôpital Villemanzy et le nouvel hôpital Desgenettes, encore inachevé. En 1943, la Gestapo s'installe à l'école ; elle y torture, dans les sous-sols, de nombreux prisonniers, dont Jean Moulin. Une plaque apposée sur la façade rappelle que des patriotes y ont connu l’horreur et la mort.
En 1943 et 1944, le gouvernement envoie sur ordre en Allemagne 64 élèves des classes 39 à 42 remplacer les médecins civils captifs. Le 26 mai 1944, le bombardement des voies ferrées par l’aviation alliée détruit le bâtiment de façade de l’avenue Berthelot.
En janvier 1946, les élèves réintègrent leur école qui reçoit la Croix de guerre 1939 - 1945 avec palme : 502 Santards avaient été mobilisés, 193 avaient été faits prisonniers avec leur unité et 14 élèves sont morts pour la France. La reconstruction des bâtiments n’est terminée qu’en 1962.
C'est également cette année qu'est créée une section d’élèves vétérinaires, puis une section d’élèves officiers d’administration qui demeureront jusqu'en 1985.
À partir de 1946, le médecin général Chavialle, directeur de l’École, impose le parrainage des promotions, avec le nom d’un élève ou d’un ancien élève mort pour la France, ou celui d’un savant issu de l’École. Auparavant, deux promotions seulement ont été baptisées : Croix du drapeau en 1936 et Médecin capitaine Jean Vial en 1942.
Le nouvel insigne de l’ESSM en 1947 associe par tradition les blasons de Strasbourg et de Lyon.
« PRO PATRIA ET HUMANITATE »
Pour la patrie et l'humanité.
En 1953, le concours d’entré à l’École est ouvert aux filles : la promotion en a compté 18. Sans raison particulière, ce recrutement est arrêté en 1957. Il ne reprendra qu’en 1973, en même temps qu'à santé Naval.
En 1955, l'école reçoit la Croix de guerre des théâtres d'opérations extérieurs (TOE) avec palme.
En 1971 le Service de Santé devient interarmes. Une nouvelle tenue interarmes bleue avec casquette remplace le kaki et le képi, ainsi que la tenue Pinder.
En 1972 est décidée une homogénéisation des Ecoles de Lyon et de Bordeaux : Lyon forme désormais des élèves pour l’armée de terre, la marine, l’armée de l’air et l’outre-mer.
Le 27 novembre 1981, l’inauguration de l’école de Bron par le ministre Charles Hernu entraîne la fermeture de l’école de l’avenue Berthelot.