Le 14 décembre 1888 est votée la loi créant la seconde École du Service de santé militaire et un décret du 25 décembre en fixe officiellement le siège à Lyon. Son premier directeur, le médecin inspecteur Vallin, prend ses fonctions le 10 janvier 1889.

La première promotion de 71 « Santards » arrive à l'école le 10 mars 1889. Ils sont hébergée à l'hôpital militaire Desgenettes en attendant la construction de la nouvelle école avenue des Ponts (devenue actuellement avenue Berthelot

Dans les années 1960 l’infrastructure de l’École de Berthelot ne correspond plus aux normes modernes. La construction d’une nouvelle école est décidée en 1970 sur le terrain de l’ancienne base aérienne de Bron.

Construite entre 1979 et 1981, la nouvelle École ouvre ses portes en juillet 1981 et l’inauguration officielle a lieu en novembre. L’École occupe un vaste espace et offre aux élèves des locaux surdimensionnés avec un confort et des installations pédagogiques et sportives de haut niveau. Les nouveaux locaux sont très fonctionnels, mais manquent un peu d’âme, surtout au début.

En 2008, dans le cadre de la réorganisation générale des armées et de la transformation du Service, l'ESSA de Lyon-Bron est choisie pour devenir l'unique école de formation initiale des praticiens des armées.

En 2016, l'École du Personnel Paramédical des Armées (EPPA) des infirmiers militaires déménage de Toulon à Bron. L'ESA est alors la première école à faire cohabiter officier et sous-officier.

Le 1er septembre 2018, le site de Bron prend le nom des « Écoles Militaires de Santé de Lyon-Bron", regroupant en une même structure administrative l’ESA et l’EPPA.

C’est par ordonnance royale du 12 août 1836 qu’est créé à Paris l’« Hôpital de perfectionnement », destiné à compléter l’enseignement prodigué dans les hôpitaux d’instruction. 

De nos jours c'est rattaché à l'école du Val de Grâce que les internes aux armée réalisent leur internat de médecines.

L’extension de l’empire colonial français, conduit le ministère de la guerre à proposer qu’une école soit créée afin d’y mettre en œuvre un enseignement pratique et complet en médecine tropicale.

Dès 1900, la Ville de Marseille manifeste son intérêt pour l’installation d’une école dédiée à l’enseignement de la médecine tropicale. On évalue en effet à plus de 7 000 par an le nombre de fonctionnaires qui viennent s’embarquer à bord des paquebots appareillant pour les colonies. Un temps envisagée dans une aile du Palais impérial du Pharo, le conseil municipal décide en 1904 d’aménager l’école dans un bâtiment spécialement construit dans le parc. 

Le 3 octobre 1905, est promulgué le décret n°119 portant création et organisation de l’École d’application du Service de santé des Troupes coloniales.