La Guerre de Prusse, déclarée le 19 juillet 1870, modifie l'enseignement :

les élèves en dernière année d'étude rejoignent l'Armée du Rhin.

SEDILLOT, alors parti à la retraite, reprends du service pour organiser les soins lors du siège de Strasbourg et opérera aux cotés de ses anciens élèves.

L'ennemi bombarde Strasbourg et l’école. Quatre élèves perdront la vie :

• Claude BARTHOLOMOT 

• François COMBIER 

• Léon LACOUR 

• Emile ROY

En 1914, la première guerre mondiale éclate. 

A LYON, L'école devient un hôpital complémentaire où les Santards font leur devoir : lorsque les portes rouvrent en octobre 1919, 45 sont tombés au champ d'honneur. 

89 étaient décorés de la Légion d'honneur, 92 de la Médaille militaire, plus de 400 cités une ou plusieurs fois.

A BORDEAUX, la jeune école est rattrapée par le conflit. Les élèves de Bordeaux sont rappelés pendant leurs vacances par un court télégramme « ordre rallier immédiatement Ecole ».

Ceux-ci auront vite l'occasion d'éprouver leur désir d'action et de se distinguer : par 350 citations, 13 Légions d'honneur, 24 Médailles militaires et 76 morts.

A LYON, en 1944, un bombardement allié détruit la façade l'école. Pendant la durée de la guerre, 14 élèves sont tués au combat, notamment le Médecin auxiliaire Hébrard, tombé à La Rochelle, parti au front en répondant à qui s'en étonne : « A l'école, nous avons des traditions ! »

A BORDEAUX, les pertes sont lourdes, beaucoup de matériel, d'archives et d'installations seront détruits par l'occupant. 66 Navalais ou anciens Navalais sont morts au champ d’honneur en 1939-45 et 36 autres perdent la vie dans les guerres d’Indochine et d’Algérie.

À partir de 1946, le médecin général Chavialle, directeur de l’École, impose le parrainage des promotions, avec le nom d’un élève ou d’un ancien élève mort pour la France, ou celui d’un savant issu de l’École.