QUESTÕES

OQUE É CÂNCER DE PROSTATA E SUA EPIDEMIOLOGIA 

• Câncer de próstata (CaP) é o tumor não cutâneo mais comum em homens, com mais de 60 mil casos novos por ano, e a segunda principal causa de morte por câncer em homens no Brasil. A maior parte dos casos é diagnosticada em pacientes > 65 anos

• Mais de 95% dos tumores de próstata são adeno-carcinomas

• origina-se nos ácinos e/ou nos ductos da glândula. A neoplasia, que tem estrutura morfológica, graus de diferenciação e comportamento biológico variáveis, é o terceiro tumor maligno mais frequente no sexo masculino e uma das principais causas de morte por câncer no Ocidente.

• No Brasil, o câncer de próstata é o segundo mais comum entre os homens (atrás apenas do câncer de pele não melanoma). Em valores absolutos e considerando ambos os sexos, é o segundo tipo mais comum

• é aproximadamente duas vezes mais comum em homens em comparação às mulheres. O CCR ocorre predominantemente na sexta a oitava década de vida, com idade mediana no diagnóstico em torno dos 64 anos, de acordo com a Revisão de Estatísticas de Câncer do Instituto Nacional de Câncer (NCI) de 2003 a 2007; é incomum em pacientes com menos de 40 anos e raro em crianças.

Quais os fatores de risco estão associados ao câncer de próstata?

Tabagismo – O tabagismo está associado a um risco aumentado de desenvolver CCR. Em uma metanálise que incluiu dados de 24 estudos, os riscos relativos para o CCR de todosos fumantes, fumantes atuais e ex-fumantes foram 1,31, 1,36 e 1,16, respectivamente. Além disso, o aumento do uso de cigarros parece estar associado a doenças mais avançadas (T3 patológico, envolvimento linfonodal ou doença metastática) na apresentação.

Hipertensão – A hipertensão predispõe ao desenvolvimento de CCR, que parece ser independente de medicamentos anti-hipertensivos ou obesidade. A contribuição independente de ambos tem sido difícil de resolver devido à sua estreita correlação com a própria hipertensão. As explicações biológicas subjacentes que ligam a hipertensão ao CCR permanecem amplamente desconhecidas.

Obesidade – O excesso de peso corporal é um fator de risco para o CCR em homens e mulheres. Isso foi demonstrado em uma análise prospectiva de mais de 300.000 participantes do Estudo de Dieta e Saúde da National Institutes oF Health e da Associação Americana para Pessoas Aposentadas (NIH-AARP). O risco relativo (RR) do CCR aumentou progressivamente com o índice de massa corporal (IMC) basal.

Doença cística adquirida nos rins e doença renal crônica – O risco de desenvolver CCR foi estimado em até 30 vezes maior em pacientes em diálise com doença policística adquirida nos rins do que na população em geral. Entre os pacientes em diálise crônica, a incidência de doença cística adquirida é de aproximadamente 35 a 50%, e aproximadamente 6% desses pacientes acabam desenvolvendo CCR.

Exposição ocupacional – A exposição ocupacional a compostos tóxicos, como cádmio, amianto e derivados de petróleo, tem sido associada a um risco aumentado de CCR.

Analgésicos – A ingestão prolongada de combinações de analgésicos, particularmente compostos contendo fenacetina (dos quais o acetaminofeno – paracetamol – é um metabolito principal) e aspirina, podem levar à insuficiência renal crônica. Esses pacientes têm um risco aumentado de tumores renais pélvicos e uroteliais.

 Fatores genéticos – O risco de um segundo CCR metacrônico é aumentado em pacientes que foram tratados por um câncer renal. Esse risco aumentado é mais pronunciado com a idade mais jovem no primeiro CCR, sugerindo que o câncer renal de início precoce tem um componente genético.

 Quimioterapia citotóxica – O uso de quimioterapia citotóxica na infância para doenças malignas, distúrbios autoimunes ou condicionamento de transplante

FISIOPATOLOGIA DO CANCER DE PROSTATA

 O carcinoma prostático é o produto de uma combinação crítica de mudanças estruturais genômicas adquiridas, mutações somáticas e alterações epigenéticas

 O crescimento e a sobrevida das células do câncer de próstata dependem de andrógenos, e disponibilidade de receptores androgênicos (RA). A ligação do hormônio ao seu receptor expressa genes pró-crescimento e pró-sobrevida. 

Os fatores de risco para o desenvolvimento do câncer de próstata, quando analisamos o fator raça, se apresenta no gene de RA relacionado ao cromossomo X ,onde tal gene, possui uma sequência polimórfica da sequência CAG (codificadora de glutamina). Os indivíduos afro-americanos possuem repetições mais curtas de poliglutamina no gene RA , o que concede a essa raça maior sensibilidade aos andrógenos. A extensão das repetições CAG no gene de RA está inversamente relacionada à frequência na qual o câncer de próstata se desenvolve

Os tumores escapam por uma variedade de mecanismos, incluindo :

✓ Hipersensibilidade em níveis baixos de andrógeno ;

✓ Ativações de RA independente de ligante ;

✓ Mutações em RA que permitem sua ativação por ligantes não androgênicos ;

✓ Mutações ou alterações epigenéticas que ativam as vias de sinalização alternativas, que podem evitar completamente a necessidade de RA (Por exemplo, a ativação da via PI3K/AKT e a perda do gene supressor de tumor PTEN).

Por isso, que tratamentos anti-androgênicos, muitas das vezes são ineficazes, porque o tumor se torna resistente a esse bloqueio androgênico.

Em comparação aos homens sem história familiar, aqueles que possuem parentes de primeiro grau com câncer de próstata apresentam o dobro de risco e aqueles com dois parentes de primeiro grau possuem cinco vezes o risco de desenvolver câncer de próstata, além de possuírem propensão para o desenvolvimento cada vez mais cedo. Dessa forma, os polimorfismos genéticos mais presentes (são variações na sequência de DNA que podem criar ou destruir sítios de reconhecimento de enzimas de restrição ), são as mutações no gene supressor de tumor BRCA2 , aumentando em 20 x o risco do desenvolvimento do câncer de próstata. Assim como, a mutação no HOXB13, esse gene é responsável por codificar fatores de transcrição que regulam o desenvolvimento da próstata

Uma mudança genética estrutural muito comum no câncer de próstata são os rearranjos cromossômicos que justapõem a sequência de codificação do gene de um fator de transcrição da família ETS próximo ao promotor TMPRSS2 regulado por androgênio. Isso faz com que o gene TMPRSS2 controle o gene ETS, isso faz com que tenhamos a superexpressão do fator de transcrição ETS , isso torna as células epiteliais prostáticas normais mais invasivas

Contudo, estudos recentes apontam que a maior incidência de CaP se dá devido a 

deleções e amplificações genômicas do que por mutações pontuais em oncogenes

✓ Alterações genéticas mais comuns no câncer da próstata incluem amplificação do locus 8q24 contendo o oncogene MYC e deleções envolvendo o supressor tumoral PTEN.

✓ Nos estágios avançados da doença são comuns tanto a perda de TP53 (por deleção ou mutação) como de lesões envolvendo RB, dado que são ampliações do locus do gene do receptor de androgênio

✓ Alteração epigenética mais comum: Hipermetilação no gene glutationa S-transferase (GSTP1), ou seja, ocorre mais condensação do material genético, interferindo na regulação do gene GSTP1. Esse GSTP1 é responsável por prevenir lesões devido variedades carcinogênicas, então essa hipermetilação faz com que o gene GSPT1 perca sua função

✓ Genes silenciados por modificações epigenéticas : supressores de tumor, genes reguladores do ciclo celular, genes responsáveis pela manutenção da estabilidade genômica e supressão da via de sinalização Wnt (APC) → A função é ir para o núcleo da célula ativar genes associados com a sobrevivência celular e inativar a degradação celular

É possível observar lesões precursoras nas próstatas, chamadas de: neoplasia intraepitelial prostática (PIN), sendo que as próstatas cancerígenas, geralmente, possuem uma alta extensão de PIN, sendo que muitas das alterações moleculares presentes no câncer já são possíveis de visualizar e m uma PIN. Apesar de todas as evidências, não conhecemos a história natural da PIN e em particular com que frequência ocorre a progressão para câncer, por isso, diferente do câncer de colo, o termo carcinoma in situ não pode ser utilizado para PIN

Descreva as principais manifestações clínicas, diagnóstico, rastreamento, tratamento e prevenção do câncer de próstata.

O quadro clínico é variável, podendo apresentar sintomas intermitentes ou progressivos. 

Alguns pacientes apresentam STUI mesmo sem crescimento expressivo da próstata, da mesma forma que algumas pessoas com aumento prostático significativo podem permanecer oligossintomáticas.

Os sintomas são divididos em três grupos:

• Sintomas de Armazenamento: aumento da frequência urinária (polaciúria), noctúria, urgência/incontinência urinária e enurese noturna.

• Sintomas de Esvaziamento: jato fraco, bífido ou intermitente, hesitação, esforço miccional e gotejamento terminal.

• Sintomas Pós-miccionais: tenesmo vesical (sensação de esvaziamento incompleto) e gotejamento pós-miccional.

O diagnóstico clínico é baseado na presença de sintomas de trato urinário inferior e exame digital da próstata (que pode ou não estar aumentada), porém a gravidade dos sintomas não está correlacionada ao tamanho da próstata. Na história clínica deve-se também questionar sobre: história de infecção urinária recorrente, disfunção sexual, hematúria, doenças neurológicas, antecedentes cirúrgicos, cálculo vesical e história familiar de câncer de próstata.

prevenção: Evitar tabagismo , Evitar o consumo de bebidas alcoólicas