Paciente: Carlito
Idade: 58 anos
Declara não fazer uso de álcool e cigarro. Relava fazer atividades físicas duas vezes por semana devido alto peso.
Não tratava nenhuma doença.
Há 4 meses começou ter os seguintes sintomas:
.Demorava em começar e terminar de urinar
.Presença de sangue na urina
.Diminuição do jato de urina
.Maior necessidade de urinar durante o dia e a noite
No momento referido o paciente se negou a realizar o exame de toque retal.
Quase dois anos depois o paciente retorna apresentando:
.Falta de ar aos esforços
.Sintomas urinários agravados
Ao realizar o exame prostático, o urologista solicita biópsia transretal da glândula e uma radiografia de tórax
A biópsia constata Gleason 8 (5+3)
O paciente então é internado para seguimento.
OQUE É CÂNCER DE PROSTATA E SUA EPIDEMIOLOGIA
Câncer de próstata (CaP) é o tumor não cutâneo mais comum em homens, com mais de 60 mil casos novos por ano, e a segunda principal causa de morte por câncer em homens no Brasil. A maior parte dos casos é diagnosticada em pacientes > 65 anos
Mais de 95% dos tumores de próstata são adeno-carcinomas
origina-se nos ácinos e/ou nos ductos da glândula. A neoplasia, que tem estrutura morfológica, graus de diferenciação e comportamento biológico variáveis, é o terceiro tumor maligno mais frequente no sexo masculino e uma das principais causas de morte por câncer no Ocidente.
No Brasil, o câncer de próstata é o segundo mais comum entre os homens (atrás apenas do câncer de pele não melanoma). Em valores absolutos e considerando ambos os sexos, é o segundo tipo mais comum
é aproximadamente duas vezes mais comum em homens em comparação às mulheres. O CCR ocorre predominantemente na sexta a oitava década de vida, com idade mediana no diagnóstico em torno dos 64 anos, de acordo com a Revisão de Estatísticas de Câncer do Instituto Nacional de Câncer (NCI) de 2003 a 2007; é incomum em pacientes com menos de 40 anos e raro em crianças.
Quais os fatores de risco estão associados ao câncer de próstata?
Tabagismo – O tabagismo está associado a um risco aumentado de desenvolver CCR. Em uma metanálise que incluiu dados de 24 estudos, os riscos relativos para o CCR de todosos fumantes, fumantes atuais e ex-fumantes foram 1,31, 1,36 e 1,16, respectivamente. Além disso, o aumento do uso de cigarros parece estar associado a doenças mais avançadas (T3 patológico, envolvimento linfonodal ou doença metastática) na apresentação.
Hipertensão – A hipertensão predispõe ao desenvolvimento de CCR, que parece ser independente de medicamentos anti-hipertensivos ou obesidade. A contribuição independente de ambos tem sido difícil de resolver devido à sua estreita correlação com a própria hipertensão. As explicações biológicas subjacentes que ligam a hipertensão ao CCR permanecem amplamente desconhecidas.
Obesidade – O excesso de peso corporal é um fator de risco para o CCR em homens e mulheres. Isso foi demonstrado em uma análise prospectiva de mais de 300.000 participantes do Estudo de Dieta e Saúde da National Institutes oF Health e da Associação Americana para Pessoas Aposentadas (NIH-AARP). O risco relativo (RR) do CCR aumentou progressivamente com o índice de massa corporal (IMC) basal.
Doença cística adquirida nos rins e doença renal crônica – O risco de desenvolver CCR foi estimado em até 30 vezes maior em pacientes em diálise com doença policística adquirida nos rins do que na população em geral. Entre os pacientes em diálise crônica, a incidência de doença cística adquirida é de aproximadamente 35 a 50%, e aproximadamente 6% desses pacientes acabam desenvolvendo CCR.
Exposição ocupacional – A exposição ocupacional a compostos tóxicos, como cádmio, amianto e derivados de petróleo, tem sido associada a um risco aumentado de CCR.
Analgésicos – A ingestão prolongada de combinações de analgésicos, particularmente compostos contendo fenacetina (dos quais o acetaminofeno – paracetamol – é um metabolito principal) e aspirina, podem levar à insuficiência renal crônica. Esses pacientes têm um risco aumentado de tumores renais pélvicos e uroteliais.
Fatores genéticos – O risco de um segundo CCR metacrônico é aumentado em pacientes que foram tratados por um câncer renal. Esse risco aumentado é mais pronunciado com a idade mais jovem no primeiro CCR, sugerindo que o câncer renal de início precoce tem um componente genético.
Quimioterapia citotóxica – O uso de quimioterapia citotóxica na infância para doenças malignas, distúrbios autoimunes ou condicionamento de transplante
Diferencie a fisiopatologia da HPB de câncer de próstata e correlacionar com a perda do controle do ciclo celular.
A hiperplasia prostática benigna (HPB) é uma das patologias mais comuns nos homens a partir da quinta década de vida, podendo associar-se a sintomas do trato urinário inferior (STUI ou LUTS). A doença costuma interferir nas atividades diárias e no padrão do sono dos pacientes e, quando não tratada, pode levar à retenção urinária,hidronefrose e insuficiência renal.
A testosterona é convertida em di-hidrotestosterona (DHT) pela enzima 5-alfa-redutase, que está presente nas células da próstata.
A DHT é um hormônio que desempenha um papel crucial no crescimento e desenvolvimento da próstata.
2. Receptores: A DHT se liga aos receptores de androgênio presentes nas células da próstata. Essa ligação ativa os receptores de androgênio, levando à proliferação celular e ao aumento do tamanho da próstata.
3. Enzimas: A enzima aromatase, presente nas células da próstata, converte a testosterona em estrogênio. Acredita-se que o estrogênio também desempenhe um papel no crescimento da próstata.
4. Alterações teciduais: O aumento do número de células epiteliais e estromais na próstata resulta em hiperplasia, levando ao aumento do tamanho da glândula. A hiperplasia ocorre principalmente na zona de transição da próstata, que é a área mais suscetível ao crescimento excessivo.
FISIOPATOLOGIA DO CANCER DE PROSTATA
O carcinoma prostático é o produto de uma combinação crítica de mudanças estruturais genômicas adquiridas, mutações somáticas e alterações epigenéticas
O crescimento e a sobrevida das células do câncer de próstata dependem de andrógenos, e disponibilidade de receptores androgênicos (RA). A ligação do hormônio ao seu receptor expressa genes pró-crescimento e pró-sobrevida.
Os fatores de risco para o desenvolvimento do câncer de próstata, quando analisamos o fator raça, se apresenta no gene de RA relacionado ao cromossomo X ,onde tal gene, possui uma sequência polimórfica da sequência CAG (codificadora de glutamina). Os indivíduos afro-americanos possuem repetições mais curtas de poliglutamina no gene RA , o que concede a essa raça maior sensibilidade aos andrógenos. A extensão das repetições CAG no gene de RA está inversamente relacionada à frequência na qual o câncer de próstata se desenvolve
Os tumores escapam por uma variedade de mecanismos, incluindo :
✓ Hipersensibilidade em níveis baixos de andrógeno ;
✓ Ativações de RA independente de ligante ;
✓ Mutações em RA que permitem sua ativação por ligantes não androgênicos ;
✓ Mutações ou alterações epigenéticas que ativam as vias de sinalização alternativas, que podem evitar completamente a necessidade de RA (Por exemplo, a ativação da via PI3K/AKT e a perda do gene supressor de tumor PTEN).
Por isso, que tratamentos anti-androgênicos, muitas das vezes são ineficazes, porque o tumor se torna resistente a esse bloqueio androgênico.
Em comparação aos homens sem história familiar, aqueles que possuem parentes de primeiro grau com câncer de próstata apresentam o dobro de risco e aqueles com dois parentes de primeiro grau possuem cinco vezes o risco de desenvolver câncer de próstata, além de possuírem propensão para o desenvolvimento cada vez mais cedo. Dessa forma, os polimorfismos genéticos mais presentes (são variações na sequência de DNA que podem criar ou destruir sítios de reconhecimento de enzimas de restrição ), são as mutações no gene supressor de tumor BRCA2 , aumentando em 20 x o risco do desenvolvimento do câncer de próstata. Assim como, a mutação no HOXB13, esse gene é responsável por codificar fatores de transcrição que regulam o desenvolvimento da próstata
Uma mudança genética estrutural muito comum no câncer de próstata são os rearranjos cromossômicos que justapõem a sequência de codificação do gene de um fator de transcrição da família ETS próximo ao promotor TMPRSS2 regulado por androgênio. Isso faz com que o gene TMPRSS2 controle o gene ETS, isso faz com que tenhamos a superexpressão do fator de transcrição ETS , isso torna as células epiteliais prostáticas normais mais invasivas
Contudo, estudos recentes apontam que a maior incidência de CaP se dá devido a
deleções e amplificações genômicas do que por mutações pontuais em oncogenes
✓ Alterações genéticas mais comuns no câncer da próstata incluem amplificação do locus 8q24 contendo o oncogene MYC e deleções envolvendo o supressor tumoral PTEN.
✓ Nos estágios avançados da doença são comuns tanto a perda de TP53 (por deleção ou mutação) como de lesões envolvendo RB, dado que são ampliações do locus do gene do receptor de androgênio
✓ Alteração epigenética mais comum: Hipermetilação no gene glutationa S-transferase (GSTP1), ou seja, ocorre mais condensação do material genético, interferindo na regulação do gene GSTP1. Esse GSTP1 é responsável por prevenir lesões devido variedades carcinogênicas, então essa hipermetilação faz com que o gene GSPT1 perca sua função
✓ Genes silenciados por modificações epigenéticas : supressores de tumor, genes reguladores do ciclo celular, genes responsáveis pela manutenção da estabilidade genômica e supressão da via de sinalização Wnt (APC) → A função é ir para o núcleo da célula ativar genes associados com a sobrevivência celular e inativar a degradação celular
É possível observar lesões precursoras nas próstatas, chamadas de: neoplasia intraepitelial prostática (PIN), sendo que as próstatas cancerígenas, geralmente, possuem uma alta extensão de PIN, sendo que muitas das alterações moleculares presentes no câncer já são possíveis de visualizar e m uma PIN. Apesar de todas as evidências, não conhecemos a história natural da PIN e em particular com que frequência ocorre a progressão para câncer, por isso, diferente do câncer de colo, o termo carcinoma in situ não pode ser utilizado para PIN
Descreva as principais manifestações clínicas, diagnóstico, rastreamento, tratamento e prevenção do câncer de próstata.
O quadro clínico é variável, podendo apresentar sintomas intermitentes ou progressivos.
Alguns pacientes apresentam STUI mesmo sem crescimento expressivo da próstata, da mesma forma que algumas pessoas com aumento prostático significativo podem permanecer oligossintomáticas.
Os sintomas são divididos em três grupos:
• Sintomas de Armazenamento: aumento da frequência urinária (polaciúria), noctúria, urgência/incontinência urinária e enurese noturna.
• Sintomas de Esvaziamento: jato fraco, bífido ou intermitente, hesitação, esforço miccional e gotejamento terminal.
• Sintomas Pós-miccionais: tenesmo vesical (sensação de esvaziamento incompleto) e gotejamento pós-miccional.
O diagnóstico clínico é baseado na presença de sintomas de trato urinário inferior e exame digital da próstata (que pode ou não estar aumentada), porém a gravidade dos sintomas não está correlacionada ao tamanho da próstata. Na história clínica deve-se também questionar sobre: história de infecção urinária recorrente, disfunção sexual, hematúria, doenças neurológicas, antecedentes cirúrgicos, cálculo vesical e história familiar de câncer de próstata.
prevenção: Evitar tabagismo , Evitar o consumo de bebidas alcoólicas
O que é a classificação de Gleason e como interpretar a classificação de Gleason 8 (5+3).
Esta classificação é feita em função das características celulares e histológicas que constituem o tumor. As células que, embora tumorais e malignas, são “mais parecidas” com as da próstata normal, mais diferenciadas e menos agressivas, são classificadas como grau “1”. Aquelas que apresentam características celulares já muito distintas das normais, por isso muito mais agressivas, são classificadas como de grau “5”. A classificação final (“score” de Gleason) é atribuída em função dos dois tipos celulares predominantes no tumor. O resultado final resulta da soma dos graus dos dois graus mais frequentes.
O grau histológico é dado pelas características das células vistas ao microscópio, quando se avaliam os fragmentos retirados da próstata por biópsia trans-rectal guiada por ecografia (ou após uma cirurgia em que se retira a próstata)
O grau histológico mais frequente ou predominante aparece em primeiro lugar. O segundo tipo histológico mais frequente aparece mencionado em segundo lugar. Assim e por exemplo, nos relatórios dos exames histológicos das biópsias da próstata, pode ser mencionado um score de “Gleason 6” resultante da soma de dois graus “3” (adenocarcinoma da próstata, Gleason 6 (3+3)). O mesmo score 6 pode resultar da soma de um “4” com um “2”, embora estas diferenças não sejam tão frequentes. Um Gleason score 7 pode resultar da soma 3+4 ou 4+3. Neste último caso o prognóstico é pior porque neste caso o padrão mais agressivo surge em primeiro, o que quer dizer que é o predominante.
O tipo histológico é dado pelo score de Gleason. Este score varia entre os 2 (mais diferenciado) e os 10 (menos diferenciado, mais agressivo).
Os scores de Gleason de 2 (1+1) até 6 (3+3) são designados de “bem diferenciados” e têm um melhor prognóstico do que os tipos mais agressivos. Isto quer dizer que a sua evolução é, dentro dos cancros da próstata – e apesar de maligna – menos má, mais favorável do que a de outros tumores de score superior. Depois de muitos debates, é consensual, desde há já alguns anos, que os scores iguais ou inferiores a 5 não devem ser descritos por não deverem ser considerados tumor, pelo que os tumores bem diferenciados se resumem, em termos práticos, ao score 6.
Os scores de 8 a 10 traduzem os tumores mais agressivos, porque são tumores “indiferenciados”. Nestes casos, há uma maior probabilidade do tumor se comportar de uma forma localmente agressiva e/ou de metastizar mais precocemente.
O score 7 é um score intermédio, que corresponde aos tumores “moderadamente indiferenciados”. Estes tumores apresentam características e agressividade intermédias entre os bem diferenciados e os indiferenciados.
Apesar de ter sido descrito nos anos 60/70 do século XX, o “Gleason score” continua a ser o indicador mais fiável do potencial que um determinado tumor da próstata apresenta para crescer e se disseminar.
Sistema de estadiamento TNM
O sistema de estadiamento utilizado para o câncer de próstata é o sistema TNM da American Joint Committee on Cancer, que foi atualizado em 2018.
O sistema de estadiamento TNM para o câncer de próstata está baseado em 5 critérios:
Extensão do tumor primário (T)*.
Se o tumor se disseminou para os linfonodos próximos (N).
Se o tumor se disseminou para outras partes do corpo (M).
Nível do PSA no momento do diagnóstico.
Grau do grupo (baseado na pontuação de Gleason), com base nos resultados da biópsia ou cirurgia da próstata.
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