Neoplasias linfoides e mieloides 

                                                                                                                  HEMATOPOIESE

• OQUE É: A hematopoiese (ou hemopoese) é processo pelo qual são formadas as células do sangue. Ela abrange todos os fenômenos relacionados com a origem, a multiplicação e a maturação de células primordiais ou precursoras das células sanguíneas. A porção celular do sangue é composta de eritrócitos, leucócitos e plaquetas. Essas três linhagens celulares, apesar de serem distintas umas das outras, são oriundas de uma célula-mãe única, denominada célula pluripotente, toipotente, stem-cell ou célula-tronco.

• NO PERÍODO INTRA-UTERINO: 

-7/8 Semana de vida: (pré-hepatico) surge as primeiras celulas sanguineas;

-4 mês:formação das células se faz em agrupamentos de células redondas localizadas no saco vitelínico. Nesse sítio ocorre eritropoiese, que se desenvolve no mesoderma.

hipoteses desse processo: A hipótese de endotélio-hemogenia defende a formação das células tronco hematopoiéticas a partir de célula endoteliais, que perdem as características fenotípicas endoteliais e passam, progressivamente, a expressar marcadores hematopoiéticos. Por outro lado, a hipótese da origem das células tronco hematopoiéticas a partir de hemangioblastos alega a existência de um precursor bipotente e indiferenciado comum às células endoteliais e hematopoiéticas.

-durante a gestação: gestação, do quarto ao sexto mês de vida fetal, as células tronco hematopoiéticas emigram do saco vitelínico para o fígado e as células do sangue são, então, formadas no fígado e também no baço. É o período hepatoesplênico da hematopoiese. Nesse período, além de haver eritropoiese, surgem outras linhagens hemopoiéticas, como granulócitos e megacariócitos. Após esse período, a hematopoiese passa a ser feita na porção esponjosa dos ossos, também denominado período medular. A medula óssea vermelha é o sítio hematopoiético mais importante a partir de 6 a 7 meses de vida fetal, durante a infância e na vida adulta.

• NO PERÍODO EXTRA-UTERINO: Nos dois primeiros anos (fase criança), toda a medula óssea é hematopoiética. No entanto, durante o resto da infância, há substituição progressiva da medula óssea vermelha dos ossos longos por gordura, constituindo a chamada medula óssea amarela. Desse modo a medula hemopoética no adulto (fase adulta) é confinada ao esqueleto central e às extremidades proximais do fêmur e do úmero (convergência troncular da hematopoiese). Mesmo nessas regiões, aproximadamente 50% da medula é composta de gordura. Após os 50 anos há a produção de medula cinza pela Substituição do tecido adiposo medular pela proliferação de fibroblastos nos ossos longos (fase senil).

-obs: A medula óssea gordurosa remanescente é capaz de reverter para hematopoiética e, em muitas doenças, também pode haver expansão da hematopoiese aos ossos longos. Além disso, o fígado e o baço podem retomar seu papel hematopoiético fetal (hematopoiese extramedular).   

 - FORMAÇÃO DE CELULAS NO SANGUE: Uma vez levadas pela corrente circulatória, as células que possuem atividade hemoformadora (células pluripotentes), formadas no saco vitelínico inicialmente, aninham-se em locais distantes, onde a disposição anatômica vascular e os elementos celulares de sustentação formam um microambiente propício a seu desenvolvimento. Em condições ideais de microambiente, o tecido hemopoiético prolifera e amadurece. No microambiente da medula óssea, as células pluripotentes (ou células-tronco hematopoiéticas) encontram condições favoráveis para sua sobrevida, autorrenovação e formação de células progenitoras diferenciadas. Esse meio é composto por células do estroma e uma rede microvascular. As células do estroma são formadas por adipócitos, fibroblastos, células endoteliais e macrófagos. Juntas, essas células secretam moléculas extracelulares, como colágeno, glicoproteínas e glicosaminoglicanos (ácido hialurônico e derivados condroitínicos) para formar uma matriz extracelular. Fatores de crescimento, necessários à sobrevivência da célula-tronco, também são secretados pelas células do estroma.

As células do estroma são oriundas das células-tronco mesenquimais, também chamadas células estromais mesenquimais multipotentes ou células mesenquimais aderentes. Junto com os osteoblastos, formam nichos e fornecem os fatores de crescimento, moléculas de adesão e citocinas que dão suporte às células-tronco hematopoiéticas. Em outras palavras, as células estromais permitem a fixação das células pluripotentes, trazidas pela circulação periférica, ao estroma medular E propiciam o contato íntimo entre essas células e os fatores de crescimento hemopoiéticos secretados pelas células do estroma que entram em contato com seus respectivos receptores de membrana. A fixação de células hematopoiéticas pluripotentes no estroma medular é mediada por moléculas de adesão e seus respectivos receptores situados na membrana dessas células. São exemplos de receptores: o CD44, o CD11, o CD18 e a fibronectina. A partir dessa interação com os receptores, as células-tronco hematopoiéticas proliferam-se e podem ser tanto estimuladas a autorrenovar-se como também a dar origem às distintas linhagens de células sanguíneas.

Entre as células pluripotentes medulares e as células maduras que entram no sangue há várias fases intermediárias. A célula pluripotente, responsável pela formaçãode todas as células sanguíneas, expande-se ou se divide, guardando sempre a característica de pluripotencialidade. Porém, algumas de suas células-filhas evoluem num sentido mais avançado e apesar de ainda serem indiferenciadas já são orientadas para uma única ou apenas para algumas linhagens celulares. Essas são denominadas células comprometidas (ou precursores comprometidos).Quando as células comprometidas atingem um grau de diferenciação ainda maior elas se tornam unipotentes e são capazes de dar origem a apenas uma determinada série sanguínea. As séries sanguíneas são constituídas pelos eritrócitos (ou hemácias), células granulocíticas, monócitos e macrófagos, linfócitos e plasmócitos e,por fim, pelas plaquetas (ou trombócitos).

• obs: Os granulócitos, monócitos, linfócitos e plasmócitos recebem a denominação geral de leucócitos ou glóbulos brancos do sangue.

• Fatores que estimulam a hematopoiese: Os fatores de crescimento hematopoiéticos são hormônios glicoproteicos que egulam a proliferação, a diferenciação e a maturação (em negrito) das células progenitoras hematopoiéticas e a função das células sanguíneas maduras, além de prevenir a apoptose celular. Eles podem agir no local em que são produzidos por contato célula a célula ou podem circular no plasma. Também podem se liga à matriz extracelular, formando nichos ao quais aderem células-tronco e as células progenitoras. Os fatores de crescimento compartilham certo número de propriedades e agem em diferentes etapas da hematopoiese. De maneira geral eles:

Agem em concentrações muito baixas;

• Atuam hierarquicamente;

• São produzidos por muitos tipos celulares;

• Afetam mais de uma linhagem;

• Exercem efeito sobre as células-tronco e as células funcionais finais;

• Tem interações sinérgicas ou aditivas com outros fatores de crescimento.

Com exceção da eritropoetina, que é sintetizada pelo rim em sua maior parte, e da trombopoetina, sintetizada no fígado, os fatores de crescimento são oriundos, principalmente, das células estromais. Eles podem agir sinergicamente no estímulo de proliferação ou diferenciação de uma célula particular ou ainda estimular a produção de outro fator de crescimento ou de um receptor de fator.

• FATORES QUE INIBEM: Além dos fatores que estimulam a proliferação ou a maturação das várias linhagens celulares do sangue, há substâncias que inibem esses fenômenos. Tais substâncias podem ser denominadas reguladores ou modulares, pois, até certo ponto,impedem a produção de quantidade excessiva de células. São produzidas por vários tipos de células presentes no estroma de sustentação da medula óssea. 

-Interferon Gama (INF-γ): É uma linfocina produzida por linfócitos T que tem efeito inibidor sobre a proliferação das células imaturas normais.

• Prostaglandina E: É produzida por macrófagos e tem ação inibidora sobre as CFU-GM (unidade ou célula formadora de colônias constituídas apenas de neutrófilos [G] e monócitos [M].

• Lactoferrina: É um constituinte normal das granulações citoplasmáticas específicas dos segmentados neutrófilos. Sua eliminação a partir dessas granulações tem efeito inibidor sobre a proliferação das células jovens da medula óssea

• Fator de Necrose Tumoral Alfa (TNF-γ): Tem ação inibidora sobre precursores da mielopoiese quando colocado em cultura de medula óssea. Esse efeito parece ser sinérgico com o do INF-γ.

• Fatores Transformadores de Crescimento (TGF-β): Constituem um grupo de polipeptídeos de ação reguladora, tanto de mielopoiese como da linfopoiese (TGF β1, β2, β3). Essas citocinas são produzidas por várias células da medula óssea e liberadas no processo de degranulação das plaquetas. Têm efeito inibidor intenso sobre a megacariocitopoiese, mas inibem também a eritropoiese e a granulocito-monocitopoiese.

                                                                                                 NEOPLASIA

Neoplasias são crescimentos anormais no numero de células. Neoplasia significa “novo crescimento”. Apesar do conhecimento sobre o que se trata um neoplasma, ainda não obteve-se uma definição adequada para o termo.

O que mais se aceita, segundo Robbins & Cotran, é a definição estabelecida pelo oncologista britânico Willis: “O neoplasma é uma massa anormal de tecido, cujo crescimento é excessivo e não coordenado com aquele dos tecidos normais, e persiste da mesma maneira excessiva após a interrupção do estímulo que originou as alterações”.

Toda as neoplasias dentro de um tumor individual surgem de uma única célula que sofreu alterações genéticas e, portanto, se diz que os tumores são clonais. Os neoplasmas podem ser considerados benignos e malignos.

Independente de sua classificação, todos as neoplasias apresentam dois componentes básicos: células neoplásicas clonais que constituem seu parênquima e o estroma que é composto de tecido conjuntivo, vasos sanguíneos e quantidade variável de macrófagos e linfócitos. 

Conceitos importantes sobre neoplasias

Oferece o termo de diferenciação à semelhança que as células do parênquima neoplásico possuem com as células parenquimatosas normais, tanto morfológica quanto funcionalmente.

A total falta de diferenciação é denominada anaplasia. Os tumores benignos geralmente são bem diferenciados, diferente dos tumores malignos que podem ir de tumores bem diferenciados a anaplásicos. 

Pleomorfismo é o nome dado à variação no tamanho e na forma celular. Além disso, o núcleo apresenta uma morfologia anormal, com núcleo desproporcionalmente grande contendo grande quantidade de cromatina e se corando de forma intensa.

A metaplasia é definida como a substituição de um tipo celular por outro tipo celular. Já a displasia significa crescimento desordenado – pode ser encontrada com frequência, mas nem todo epitélio metaplásico também é displásico.

Epidemiologia das neoplasias

As neoplasias se constituem como uma das principais causas de morte no mundo inteiro. Ocorre em todos os países do mundo, divergindo apenas na predominância do tipo de câncer.

Da mesma forma, a maioria dos tumores ocorrem em homens e mulheres, com pequenas alterações, como a incidência de câncer de próstata ou de mama. Vale ressaltar que, de modo geral, a incidência é maior em homens e que em mulheres. 

A idade tem uma influência importante na probabilidade de ser atingido por câncer. A maioria dos carcinomas ocorre nos anos mais tardios da vida (>55 anos). O câncer é a principal causa de morte entre as mulheres com idade entre 40 e 79 anos e entre os homens com idades entre 60 e 79 anos.

Contudo, as crianças não são poupadas; o câncer é responsável por um pouco mais de 10% de todas as mortes em crianças menores do que 15 anos nos Estados Unidos, perdendo somente para os acidentes. Existem ainda condições genéticas que podem predispor ao desenvolvimento de câncer. 

Nos Estados Unidos, estima-se que sejam responsáveis por 23% dos óbitos, colocando-se como o segundo lugar no ranking, atrás apenas das doenças cardiovasculares. 

O número de pessoas com câncer tem aumentado ano após ano, em decorrência do crescimento e envelhecimento da população, aliado a hábitos não saudáveis, como dieta e uso de substâncias tóxicas, como tabagismo, álcool e outras drogas. Associa-se também a esse aumento de casos a maior capacidade de detecção desta condição. 

Fisiopatologia das neoplasias

Sabe-se que as neoplasias, mesmo depois de cessado o estímulo inicial, resultam em alterações genéticas que são passadas adiante para a prole das células tumorais.

Tais alterações genéticas permitem a proliferação excessiva e desregulada que se torna autônoma, independendo de estímulo fisiológico para o crescimento. Outro ponto importante é que essas células possuem capacidade de escapar do sistema imune. 

Grande parte do comportamento tumoral é determinado pelas células neoplásicas, entretanto, seu crescimento e evolução estão intimamente vinculados ao estroma. O suprimento sanguíneo adequado é fundamental para a proliferação celular. 

Sete alterações da fisiologia celular determinam o fenótico maligno do tumor: 

• Autossuficiência nos sinais de crescimento: as neoplasias apresentam a capacidade de proliferação sem estímulos externos, como consequência da ativação de oncogenes. 

• Insensibilidade aos sinais inibidores do crescimento: Os tumores podem não reagir às moléculas que são inibidoras da proliferação de células normais, como o fator de crescimento transformador β (TGF-β) e inibidores diretos das cinases dependentes de ciclina (CDKI).

• Evasão da apoptose: Os tumores costumam ser resistentes à morte celular programada, como consequência da inativação do p53 ou de ativação de genes antiapoptóticos.

• Potencial de replicação ilimitado: As neoplasias apresentam capacidade de proliferação sem restrições, evitando a senescência celular e a catástrofe mitótica.

• Angiogênese mantida: As células tumorais, assim como as células normais, necessitam de amplo suprimento vascular para oferta de nutrientes e oxigênio e remover os produtos do catabolismo. Para garantir seu crescimento e desenvolvimento, os tumores induzem a angiogênese. 

• Capacidade de invadir e metastatizar

• Defeitos no reparo do DNA: Os tumores podem falhar em reparar ao dano ao DNA causado por carcinógenos ou causado durante a proliferação celular desregulada, levando à instabilidade genômica e a mutações em proto-oncogenes ou genes supressores de tumor.

Neoplasia Benigna

Diz-se que um tumor é benigno quando suas características micro e macroscópicas inspiram menos preocupação e poder invasivo. Isso significa dizer que ele permanece localizado, não consegue se disseminar para outros sítios e geralmente pode ser removido por cirurgia local; o paciente normalmente sobrevive.

A nomenclatura dos tumores benignos, de forma bem resumida, são designadas pela ligação do sufixo -oma à célula de origem.

Neoplasia Maligna

Os tumores malignos são referidos coletivamente como cânceres, um derivado da palavra latina caranguejo, pois se aderem a qualquer região em que estejam, de maneira obstinada. Dizer que um neoplasma é maligno, significa dizer que a lesão pode invadir e destruir as estruturas adjacentes e se disseminar para sítios distantes (metastatizar) e causar a morte. 

A nomenclatura desses tumores segue essencialmente o mesmo esquema usado para as neoplasias benignas, com adição de algumas expressões. Os tumores malignos que surgem do tecido mesenquimal geralmente são denominados de sarcomas. Já os que tem origem em células epiteliais são denominados carcinomas.

Teratomas

Os teratomas se originam de células totipotentes, que são células que possuem a capacidade de se diferenciar em qualquer um dos tipos celulares encontrados no corpo adulto. Por isso, podem originar neoplasmas que mimetizam, de maneira desordenada, pedaços de osso, epitélio, músculo, gordura, nervo e outros tecidos. 

Quando todas as partes que compõem o tumor são bem diferenciadas, ele é um teratoma benigno (maduro). Por outro lado, quando menos diferenciado, ele é um potencial teratoma maligno (imaturo). 

O que é metástase?

As metástases são formações tumorais descontínuas com o tumor primário. Sua identificação indica de forma inequívoca um tumor maligno porque os neoplasmas benignos não metastatizam. A invasividade dos tumores malignos permite que eles penetrem nos vasos sanguíneos, linfáticos e cavidades corpóreas, e possibilite a sua disseminação. A disseminação metastática reduz fortemente a possibilidade de cura.

A disseminação dos cânceres pode ocorrer através de três vias: 

• Implante direto das cavidades ou superfícies corpóreas, 

• Disseminação linfática 

• Disseminação hematológica.

O transporte através dos vasos linfáticos é a via mais comum para a disseminação dos carcinomas Já a disseminação hematogênica é típica dos sarcomas, mas também é vista nos carcinomas. As artérias, com suas paredes mais espessas, são mais difíceis de serem penetradas do que as veias.

O fígado e os pulmões são os órgãos mais envolvidos na disseminação hematogênica. Isso se deve porque a drenagem da área portal flui para o fígado, enquanto que todo o sangue da cava flui para os pulmões.

Famosos que faleceram devido a metástase

Diversos artistas já foram diagnosticados com metástase. Alguns deles lutaram contra a doença e viveram por anos. Contudo, no geral do desfecho é o falecimento. Entre os famoso falecidos por metástase estão:

• Gl´ória Maria: câncer de pulmão em metástase

• Léo Rosa: câncer no testiculo

• Betty Lago: câncer na vesícula

• Marília Pêra: câncer no pulmão

Paciente com câncer há 13 anos tem remissão completa

Um protocolo inovador implementado pela Universidade de São Paulo (USP), em colaboração com o Instituto Butantan e o Hemocentro de Ribeirão Preto, está introduzindo uma técnica considerada revolucionária no combate ao câncer na rede pública de saúde. Essa técnica tem sido aplicada em apenas alguns países até o momento.

Até o momento, 14 pacientes receberam tratamento com a terapia celular CAR-T, financiados pela Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp) e pelo Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq). Todos esses pacientes alcançaram uma redução de pelo menos 60% no tamanho dos tumores. É importante destacar que esses tratamentos foram realizados pelo Sistema Único de Saúde (SUS).

Um exemplo de sucesso é o caso de Paulo Peregrino, de 61 anos, que lutava contra o câncer há 13 anos e estava prestes a iniciar cuidados paliativos. No entanto, em abril, ele foi submetido a esse novo tratamento e, surpreendentemente, em apenas um mês, obteve uma remissão completa de seu linfoma.

Esses resultados promissores demonstram a eficácia e o potencial dessa terapia inovadora no combate ao câncer.