Leucemia mioide cronica

INTRODUÇÃO

A Leucemia Mieloide Crônica (LMC) é uma neoplasia hematológica, caracterizada como uma doença proliferativa do sistema hematopoiético na qual ocorre expansão clonal de uma célula-tronco pluripotente ou stem cell. (1-3) Esta célula possui a capacidade de se diferenciar em células das linhagens mieloide, linfocítica, monocítica ou megacariocítica.(2) A LMC corresponde a aproximadamente 15% a 20% de todas as leucemias, com incidência de um a dois casos em cada 100 mil indivíduos.(3-6) Apresenta maior frequência em adultos, com faixa etária entre 40 e 60 anos, principalmente do sexo masculino. Entretanto, pode acometer indivíduos de todas as faixas etárias, com menos de 10% dos casos de pacientes com até 20 anos.(3-8) Em aproximadamente 90% a 95% dos casos, há expressão do cromossomo Filadélfia, produto de uma translocação recíproca dos braços longos dos cromossomos 9 e 22, dando origem ao gene quimérico BCR-ABL.(1-3) Nesta translocação, há a associação do gene c-ABL(Abelson murine leukemia) no cromossomo 9 com uma porção do gene BCR (breakpoint cluster region) do cromossomo 22, t(9;22)(q34;q11), gerando a expressão e consequente tradução de uma oncoproteína com atividade tirosina-quinase aumentada, p210BCR-ABL, que é característica dos pacientes com LMC.(1-4,6,8,9) A hiperatividade da p210BCRABL é responsável pela oncogênese inicial da LMC, favorecendo a liberação de efetores de proliferação celular e inibidores de apoptose da célula progenitora hematopoiética.(3,6,9) O principal fator de risco para o desenvolvimento da LMC é a exposição à radioatividade, que também é fator de risco para o surgimento de outros tipos de câncer.(8) A maior incidência de LMC pode ser observada em pacientes submetidos à radioterapia, bem como sobreviventes das regiões atingidas pelas bombas atômicas durante a Segunda Guerra Mundial. No entanto, mesmo com essa provável relação entre LMC e radiação ionizante, na maioria dos casos não há fator predisponente conhecido.(6) O diagnóstico da LMC pode ser estabelecido por meio de aspectos clínicos e hematológicos. Apesar do surgimento de técnicas cada vez mais sensíveis e específicas na identificação citogenética e molecular do cromossomo Filadélfia, do gene BCR-ABL e seus produtos, a utilização do hemograma como exame de triagem para novos casos torna-se essencial. Muitos pacientes não apresentam sintomas específicos, dessa forma o hemograma pode sinalizar alterações características da LMC e auxiliar no diagnóstico clínico. Este artigo constitui uma revisão que objetiva abordar as principais características clínicas da LMC, sintomatologia, formas de tratamento e diagnóstico, com enfoque nas alterações observadas no hemograma, no intuito de auxiliar os profissionais na sua utilização como método de triagem e diagnóstico para a LMC. 

DIAGNOSTICO

Geralmente, o diagnóstico torna-se evidente pelos aspectos clínicos e hematológicos.(7) Podem ser utilizados os seguintes métodos para o estabelecimento de diagnóstico de LMC: medição da esplenomegalia, realização de hemograma completo, mielograma, biópsia de medula com coloração pela prata (para avaliar a presença de fibrose), cariótipo da medula óssea, PCR-qualitativo (para identificação do transcrito BCR-ABL) e PCR quantitativo. A partir dos resultados obtidos, é possível definir a fase de evolução da doença.(4) A maior parte dos pacientes já apresenta sintomas ao diagnóstico, com a doença já estabelecida. No entanto, um número cada vez maior de pacientes está sendo diagnosticado em exames periódicos através do hemograma, estando ainda assintomáticos.(7) Desse modo, o hemograma apresenta-se como uma ferramenta importante para a identificação da LMC, e sua correta interpretação torna-se essencial para o direcionamento do diagnóstico. Neste âmbito, alguns aspectos principais devem ser observados e estão representados na Tabela I. Em estágios iniciais da doença, os primeiros aspectos observados no sangue periférico são o aumento de basófilos, trombocitose e um baixo escore de fosfatase alcalina leucocitária (LAP), teste que vem perdendo a força devido ao surgimento das análises citogenéticas e moleculares.(7,11) Após, ocorre o aumento do total de leucócitos, de neutrófilos e começam a surgir células imaturas. Em alguns pacientes, há alterações cíclicas na contagem de leucócitos em intervalos de 50 a 70 dias, com uma fase de níveis leucêmicos e uma fase de níveis normais. Nas fases iniciais, há necessidade de estabelecer diagnóstico diferencial entre LMC, neutrofilia reacional e outros tipos de leucemias mieloides.(7) Com a evolução da doença, um dos principais critérios de identificação da crise blástica é a contagem de blastos. Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), o número de blastos deve ser igual ou superior a 20%.(10) Outra classificação bastante usada em estudos terapêuticos para LMC, do grupo M.D. Anderson Cancer Center (MDACC), propõe que a contagem de blastos deve ser igual ou superior a 30% ou, ainda, uma soma de blastos e promielócitos igual ou superior a 30%.(12) Conforme o estudo de Cortes et al.,(12) indivíduos com contagens de blastos de 20% a 29% apresentam sobrevida e resposta citogenética melhores do que pacientes com contagens acima de 30%, o que demonstra que o ponto de corte de blastos ainda permanece em constante discussão. Outra questão importante é a identificação da natureza da população blástica, que pode ser realizada por meio da imunofenotipagem blástica. Na maioria dos casos, a população é de linhagem mieloide (podendo ser mieloblástica ou mieloblástica/ megacarioblástica) ou mista (linfoblástica/mieloide).(7) Em aproximadamente 70% dos casos, a transformação blástica é mieloide, podendo acontecer em múltiplas linhagens ou predominar em uma delas: mieloblástica, basofílica, eosinofílica, megacarioblástica, monocítica ou eritroblástica. A transformação linfoide ocorre em 20% a 30% dos pacientes e a transformação bifenotípica é mais raramente encontrada.(3,6) No âmbito medular, o diagnóstico pode ser realizado por meio do mielograma e biópsia de medula. A medula óssea dos pacientes com LMC é hipercelular, em função da hiperplasia mieloide, apresentando células em todas as fases de maturação, e a série eritroide encontra-se diminuída. Pode ser observada ainda proliferação de megacariócitos, diferentes graus de fibrose reticulínica e vascularização.(3,11) Para confirmação diagnóstica e monitoração do tratamento, são utilizadas as análises citogenéticas e moleculares.(2,7,11) Na maior parte dos casos de LMC, há presença do cromossomo Filadélfia.(7) A presença do cromossomo ou de seu transcrito BCR-ABL determina o diagnóstico da doença.(11) Na monitoração da resposta citogenética, podemse citar as técnicas de cariótipo medular e hibridização in situ por fluorescência (FISH).(4,13) Através do cariótipo medular pode-se quantificar o número de metáfases Ph+ e detectar anomalias cromossômicas adicionais no momento do diagnóstico e a cada seis meses, até a resposta citogenética completa, e, após, a cada um a dois anos, para a identificação de eventuais recaídas.(4) O método de FISH é útil na demonstração de translocação 9-22 e detecção do gene BCR-ABL, podendo contribuir na identificação de doença residual mínima (DRM), mas não detecta as demais anomalias cromossômicas e não possui valor prognóstico estabelecido.(4,13) A análise molecular com a utilização do método de Transcricão Reversa e Reação em Cadeia da Polimerase quantitativo, RT-qPCR (Reverse Transcription - quantitative Polymerase Chain Reaction), apresenta alta correlação com os resultados obtidos pela análise citogenética.(2) Por meio deste método, é possível identificar o rearranjo BCR/ ABL e determinar o número de cópias de mRNA produzido pela p210BCR/ABL, sendo muito útil na detecção de doença residual após quimioterapia ou transplante de medula óssea.(2,4,9) A monitoração de resposta molecular deve ser realizada no intervalo de três a seis meses até a resposta molecular completa e, depois, a cada seis meses.

TRATAMENTO

No tratamento da LMC, pode ser utilizada a terapia celular por meio do transplante de células-tronco hematopoiéticas, ou o tratamento medicamentoso, com a utilização de bussulfan, hidroxiureia, interferon alfa ou inibidores da tirosina-quinase.(8,9) Atualmente, o mesilato de imatinibe, inibidor da tirosina-quinase, é considerado tratamento de primeira linha para estes pacientes.(4,8,9) O imatinibe age como inibidor específico da proteína BCR-ABL, por meio da competição pelo sítio de ligação de ATP da tirosina-quinase, bloqueando a fosforilação de substratos relacionados com a regulação do ciclo celular, reativando o mecanismo de morte celular.(6,9) No entanto, pode haver o desenvolvimento de resistência ao fármaco, através de mutações na região do sítio catalítico da proteína no gene BCR-ABL, incapacidade de manutenção de concentrações adequadas de fármaco no interior da célula e/ou duplicação do cromossomo Filadélfia.(8) Com o sucesso cada vez maior dos inibidores da tirosina-quinase, o número de casos de evolução da fase crônica para a fase acelerada vem diminuindo de forma expressiva.(3,9) Mesmo com o uso de imatinibe, a sobrevida dos pacientes na fase acelerada pode ser estimada em um a dois anos.(3) O uso de mesilato de imatinibe geralmente é bem tolerado pelos pacientes, entretanto a principal preocupação é o desenvolvimento, a longo prazo, de uma segunda neoplasia, que pode ser observada também com o uso de outros fármacos utilizados no tratamento da LMC.(8) Atualmente, estão sendo utilizados no tratamento também os inibidores da tirosina-quinase de segunda geração, como o dasatinibe, o nilotinibe e o bosutinibe, que demonstram eficácia na maioria dos pacientes resistentes ou intolerantes ao imatinibe.(4,6) Na avaliação do sucesso terapêutico, a resposta hematológica completa é definida pelos seguintes critérios: plaquetas ≤ 450 mil, leucócitos ≤ 10.000, com diferencial normal, basófilos menor que 5% e ausência de esplenomegalia.(6) O hemograma deve ser repetido a cada duas semanas até que a resposta hematológica completa seja obtida.(4) A terapêutica curativa para pacientes com LMC é o alotransplante de células progenitoras hematopoiéticas. Entretanto, não é considerado como terapêutica de primeira linha, sendo mais indicado para pacientes jovens e nos casos em que ocorre resposta insatisfatória ou resistência aos inibidores da tirosina-quinase.(4)