Han pasado seis meses desde que Yang Shepard destruyera la Base Recolectora y salvara a la humanidad. Bajo arresto domiciliario después de destruir el Rele Alfa, Shepard es testigo de como los segadores llegan a la Tierra para iniciar la eliminación de todas las especies que han avanzado mas de lo debido, algo que habria comenzado mucho tiempo antes de no ser por los esfuerzos de la comandante.

Ahora, comienza una carrera a contrarreloj para evitar que humanos, asari, turianos, salarianos y una larga lista de especies pasen a ser un simple recuerdo. Y para ello, Shepard tiene que hacer lo que mejor se le ha dado: Reunir a un equipo y plantar cara a los segadores...