Tras acabar con la Corporación Ultor, los Third Street Saints son los amos y señores indiscutibles de Stilwater, manejando un imperio mediático que toca todos los palos: Refrescos, merchandising, todo lo que os podáis imaginar y cuatro cosas mas por si las moscas. Con semejante poder, es simplemente cuestión de tiempo que alguien quisiera una parte del pastel y ese alguien es un consorcio criminal llamado el "Sindicato". Las negociaciones acaban mal, por no decir otra palabra, y el líder de la banda acaba en Steelport, una ciudad donde el Sindicato es todopoderoso.

Pero el jefe no es alguien que se deje amedrentar, y lejos de volver a Stilwater, decide declararle la guerra al Sindicato y combatirlo en su feudo. Las tres bandas que lo integran, los Morningstar, los Deckers y los Luchadores, tendrán que vérselas con un jugador que cuando le golpean, no solo contesta... sino que lo suele hacer de manera demoledora