Ha pasado un mes desde el ataque a la Ciudadela y la reconstruccion apenas ha empezado. Pero lejos de asumir que los segadores son una amenaza real de la que se han librado por muy poco, el Consejo de la Ciudadela ha optado por echar tierra sobre el asunto y cargar toda la responsabilidad sobre los geth y el espectro renegado Saren Arterius.

Durante una misión rutinaria, la Normandia es atacada y destruida, pereciendo la comandante Yang Shepard. Bueno, parafraseando a Mark Twain, los rumores sobre su muerte han sido exagerados, porque la organización paramilitar Cerberus, dejándose montañas de dinero en el Proyecto Lázaro, ha recompuesto y revivido a la comandante Shepard. Cuando despierta, lo hace en 2185 y Cerberus tiene entre manos un problema para el que necesitan su ayuda: Colonias humanas enteras han desaparecido en los Sistemas de Terminus. Todo apunta a que detras de todo estan los Recolectores, una misteriosa especie procedente de mas allá del rele de Omega 4, pero el temor del Hombre Ilusorio, el líder de Cerberus, es que la mente maestra detrás de todo esto sea la de los segadores.

La humanidad esta en grave peligro, y para evitarlo, Shepard debera volver a reunir a un equipo para, llegado el momento, cruzar el rele de Omega 4, de donde ninguna nave ha vuelto...