Ha pasado un mes desde que la civilización galáctica esquivo la bala de la extincion tras destruir al Soberano y evitar la llegada de los Segadores. La humanidad ha sido recompensada con un puesto en el Consejo de la Ciudadela, pero lejos de aceptar que los Segadores son una amenaza y prepararse en consecuencia, han echado tierra sobre el asunto, cargando toda la responsabilidad sobre los geth y el espectro renegado Saren Arterius.

Durante una misión rutinaria para encontrar remanentes geth, la Normandía es atacada y destruida por una nave desconocida, algo que acaba llevando a la muerte de la comandante Murata Shepard... o eso creía la gente, porque como se dijo de Mark Twain, los rumores sobre su muerte han sido exagerados. Dejándose cantidades de dinero demenciales en el Proyecto Lázaro, la organización paramilitar Cerberus ha recompuesto y revivido a la comandante Shepard. Cuando despierta, lo hace en 2185 y Cerberus tiene entre manos un problema y es por lo que se han gastado tanto dinero para traerla de vuelta: Colonias humanas enteras han desaparecido en los Sistemas de Terminus. Todo apunta a que detrás de todo están los Recolectores, una misteriosa especie a la que casi nadie ha visto y de la que casi lo único que se sabe es que procede de mas allá del relé de Omega 4, de donde nadie ha vuelto., pero el temor del Hombre Ilusorio, el líder de Cerberus, es que los Segadores sean la mente maestra detrás de todo esto.

La humanidad esta en grave peligro y Murata Shepard debe repetir lo que hizo dos años antes: Reunir un equipo para cruzar el relé de Omega 4 y acabar con los Recolectores antes de que sea demasiado tarde.