En el año 2148, fueron encontradas en Marte las ruinas de una antigua civilización que viajaba por el espacio. Eso dio a la humanidad parte de la respuesta a la gran pregunta que se había hecho desde tiempos inmemoriales: ¿Estaba sola en el Universo? No lo estuvo en el pasado, y con el descubrimiento del efecto de masa, saber si la respuesta seguía siendo la misma era cuestión de poco tiempo.

En 2183, 35 años despues del hallazgo que llevo a la raza humana a las estrellas y 25 años despues del primer contacto, la humanidad, no sin algún que otro roce, se ha hecho un hueco en la comunidad galáctica. Durante el vuelo de prueba de la SSV Normandia, la comandante Yang Shepard es informada de la existencia de una baliza de origen proteano, la misma especie de la que procedían las ruinas halladas en Marte y que desapareció misteriosamente 50.000 años antes. Puede ser uno de los hallazgos mas importantes de la historia, así que bajo la supervision del Espectro Nihlus Kryik, Shepard, que aspira a convertirse en la primera humana con dicho rango, va a Eden Prime con el propósito de asegurar la baliza, pero eso es el inicio de una aventura que llevara a descubrir la mayor amenaza a la que se enfrentara la galaxia: Los segadores, una especie de maquinas que purgan la vida inteligente cada 50.000 años. Fueron los responsables de la extinción de los proteanos y, a menos que se haga algo, tambien lo sera de otras muchas razas...