En este marco, Francisco Ramírez mantuvo una estrecha relación con José Gervasio Artigas, cuyo pensamiento político se basaba en principios claves: independencia, constitución, confederación de provincias bajo un sistema republicano-federal. En 1816, Artigas lo nombró comandante general "por caudillo organizador, capaz de concebir ideas y desarrollar- las valientemente en la pelea y lleno de recursos en las apuradas...".

El año XX

Paradójicamente será el año de la ruptura con sus antiguos jefes y, a la vez, un año de triunfos y derrotas:

• contra Rondeau, entonces Director Supremo, enrolado en las filas del centralismo porteño. Cuando la tensión política entre Buenos Aires y el litoral se agravó, Ramírez, enviado por Artigas, avanzó con la montonera sobre Buenos Ares y derrotó a las tropas directoriales, en la llamada "batalla del minuto" -Cepeda-. Su triunfo fue motivo de pánico y agitación en Buenos Aires, por temor a la bárbara montonera, pero el caudillo los sorprendió con su proclama: "Marchamos sobre la capital, no para talar vuestra campaña, (...) sí para castigar a los tiranos. Apenas nos anunciéis que os gobernáis libremente, nos retiraremos a nuestras provincias a celebrar los triunfos de la nación.» 

• contra Artigas. Aspiraciones, ambiciones, especulaciones y manipulaciones políticas entorpecieron la relación y la evolución de ese proceso que hizo crisis después de Cepeda y del Tratado del Pilar, y provocó el distanciamiento entre ambos caudillos, por la decisión de Ramírez de no consultar con su jefe los términos de dicho acuerdo, que si bien significaba el triunfo de los principios proclamados por Artigas, no pactaba la especial atención que requería la Banda Oriental, invadida entonces por los portugueses.

Debe recordarse que en la campaña de Cepeda, Ramírez cumplía el mandato de Artigas que lo había designado. Pero por lo establecido en Pilar, Artigas no era más el Jefe Supremo, pues se lo consideraba como el gobernador de una provincia como las demás, no ya un superior sino un igual. Razones que significaron el fin de su supremacía de Protector de los pueblos libres y el comienzo de su eliminación de la vida política. Ramírez ¿fue víctima de los manejos políticos porteños, o victimario de Artigas? ¿Héroe o traidor? Dice Pérez Colman: "Tras la disidencia, sobrevino el choque fratricida violento y sin cuartel, como toda guerra entre hermanos, que no tiene más disyuntiva que concluir con el adversario para no ser aniquilado por éste."

La República de Entre Ríos

Triunfador, después de vencer a Artigas, quedó al frente no solo de la Provincia, sino de toda la Mesopotamia, con el poder suficiente para a convertir en realidad sus ideas de autonomías provinciales y del sistema republicano. Pero sus aspiraciones eran para todo el continente de la Mesopotamia. Así, el 29 de septiembre de 1820, dictó un bando y tres reglamentos, por los que fundaba en ese territorio la República de Entre Ríos. Debe quedar claro que no era su propósito segregar a la Mesopotamia, sino integrar el país en una confederación que nucleara a todos los pueblos del ex-Virreinato. La creación de la República de Entre Ríos fue la consecuencia inevitable en este nuevo escenario en el que Ramírez fuera el gran protagonista y se revelara como buen esta-dista.