Материал из Википедии — свободной энциклопедии

Эпигенетика (греч. επί — над, выше, внешний) — в биологии, в частности в генетике — представляет собой изучение закономерностей эпигенетического наследования — измененияэкспрессии генов или фенотипа клетки, вызванных механизмами, не затрагивающими изменение последовательности ДНК. Примерами эпигенетических изменений являются метилирование ДНК и деацетилирование гистонов — механизмы, которые служат для подавления экспрессии генов.

В 2011 году было показано, что метилирование мРНК также играет роль в предрасположенности кдиабету, что дало начало новой отрасли — РНК-эпигенетике^[1].

Эпигенетические изменения сохраняются в ряде клеточных делений, а также могут передаваться следующим поколениям при мейозе. При этом, они не вызывают каких-либо изменений в последовательности ДНК и приводят к дифференциальной экспрессии генов.

Эпигенетику можно определить как процесс взаимодействия генотипа организма со средой при формировании фенотипа. Она изучает механизмы, при помощи которых, на основе генетической информации, заключенной в одной клетке (зиготе), за счет различной экспрессии генов в различных типах клеток, может осуществляться развитие многоклеточного организма, состоящего из дифференцированных клеток. Нужно отметить, что многие исследователи до сих пор относятся к эпигенетике скептически, поскольку в её рамках допускается вероятность негеномного наследования в качестве адаптивного ответа на изменения внешней среды, что противоречит доминирующей в настоящее время геноцентрической парадигме^[2].

Примеры

Одним из примеров эпигенетических изменений у эукариот является процесс клеточной дифференцировки. Во время морфогенеза тотипотентные стволовые клетки формируют различные плюрипотентные клеточные линии эмбриона, которые в свою очередь дают начало полностью дифференцированным клеткам. Другими словами, одна оплодотворенная яйцеклетка — зигота — дифференцируется в различные типы клеток, включая: нейроны, мышечные клетки, эпителий, эндотелий сосудов и др., путем множественных делений. Это достигается активацией одних генов, и, в то же время, ингибированием других, с помощью эпигенетических механизмов^[3].

Второй пример может быть продемонстрирован на мышах-полевках. Осенью, перед похолоданием, они рождаются с более длинной и густой шерстью, чем весной, хотя внутриутробное развитие «весенних» и «осенних» мышей происходит на фоне практически одинаковых условий (температуры, длины светового дня, влажности и т. д.). Исследования показали, что сигналом, запускающим эпигенетические изменения, приводящие к увеличению длины шерсти, является изменение градиента концентрации мелатонина в крови (весной он снижается, а осенью — повышается). Таким образом, эпигенетические адаптивные изменения (увеличение длины шерсти) индуцируются ещё до наступления холодов, адаптация к которым выгодна для организма.

Этимология и определения

Термин «эпигенетика» (как и «эпигенетический ландшафт») был предложен Конрадом Уоддингтоном в 1942 году, как производное от слов генетика и эпигенез. Когда Уоддингтон ввел этот термин, физическая природа генов не была до конца известна, поэтому он использовал его в качестве концептуальной модели того, как гены могут взаимодействовать со своим окружением при формировании фенотипа.

Робин Холлидэй определил эпигенетику как «изучение механизмов временного и пространственного контроля активности генов в процессе развития организмов»^[4]. Таким образом, термин «эпигенетика» может быть использован, чтобы описать любые внутренние факторы, которые влияют на развитие организма, за исключением самой последовательности ДНК.

Современное использование этого слова в научном дискурсе является более узким. Греческий префикс epi- в слове, подразумевает факторы, которые влияют «поверх» или «в дополнение к» генетическим, а значит эпигенетические факторы воздействуют вдобавок или помимо традиционных молекулярных факторов наследствености.

Сходство со словом «генетика» породило много аналогий в использовании термина. «Эпигеном» является аналогом термина «геном», и определяет общее эпигенетическое состояние клетки. Метафора «генетический код» была также адаптирована, а термин «эпигенетический код» используется, чтобы описать набор эпигенетических особенностей, которые создают разнообразные фенотипы в различных клетках. Широко используется термин «эпимутация», которым обозначают вызванное спорадическими факторами изменение нормального эпигенома, передающееся в ряде клеточных поколений.

Психолог Эрик Эриксон использовал термин эпигенетика в своей теории психосоциального развития, однако, его определение не имеет прямой связи с биологической терминологией^[5].

Молекулярные основы эпигенетики

Молекулярная основа эпигенетики достаточно сложна при том, что она не затрагивает первичную структуру ДНК, а изменяет активность определенных генов.^[6] Это объясняет, почему в дифференцированных клетках многоклеточного организма экспрессируются только гены, необходимые для их специфической деятельности. Особенностью эпигенетических изменений является то, что они сохраняются при клеточном делении. Известно, что большинство эпигенетических изменений проявляется только в пределах жизни одного организма. В то же время, если изменение в ДНК произошло в сперматозоиде или яйцеклетке, то некоторые эпигенетические проявления могут передаваться от одного поколения к другому^[7].

В рамках эпигенетики широко исследуются такие процессы как: парамутация, генетический букмаркинг, геномный импринтинг, инактивация Х-хромосомы, эффект положения, материнские эффекты, а также другие механизмы регуляции экспрессии генов.

В эпигенетических исследованиях используется широкий спектр методов молекулярной биологии, в том числе — иммунопреципитация хроматина (различные модификации ChIP-on-chip и ChIP-Seq),гибридизация in situ, чувствительные к метилированию рестриктазы, идентификации ДНК-аденин-метилтрансферазы (DamID) и бисульфитное секвенирование. Кроме того, все большую роль играет использование методов биоинформатики (компьютерная эпигенетика).

Механизмы

Метилирование ДНК и ремоделирование хроматина

Основная статья: Ремоделирование хроматина

Эпигенетические факторы влияют на активность экспрессии определенных генов на нескольких уровнях, что приводит к изменению фенотипа клетки или организма. Одним из механизмов такого влияния является ремодуляция хроматина. Хроматин — это комплекс ДНК с белками гистонами: ДНК накручивается на белки гистоны, которые представлены сферическими структурами (нуклеосомами) в результате чего, обеспечивается её компактизация в ядре. От густоты расположения гистонов в активно экспрессирующихся участках генома зависит интенсивностьэкспрессии генов. Хроматин свободный от нуклеосом называется открытым хроматином.Ремоделирование хроматина — это процесс активного изменения «густоты» нуклеосом и сродства гистонов с ДНК. Оно достигается двумя нижеописанными путями.

Метилирование ДНК

Наиболее хорошо изученным к настоящему времени эпигенетическим механизмом является метилирование цитозиновых оснований ДНК. Начало интенсивным исследованиям роли метилирования в регуляции генетической экспрессии, в том числе при старении, было положено ещё в 70-е годы прошлого века пионерскими работами Ванюшина Б. Ф. и Бердышева Г. Д. с соавт. Процесс метилирования ДНК заключается в присоединении метильной группы к цитозину в составе CpG-динуклеотида в позиции С5 цитозинового кольца. Метилирование ДНК, в основном, присуще эукариотам. У человека метилировано около 1 % геномной ДНК. За процесс метилирования ДНК отвечают три фермента, называемые ДНК-метилтрансферазами 1, 3a и 3b (DNMT1, DNMT3a и DNMT3b). Предполагается, что DNMT3a и DNMT3b — это de novo метилтрансферазы, которые осуществляют формирование профиля метилирования ДНК на ранних стадиях развития, а DNMT1 осуществляет метилирование ДНК на более поздних этапах жизни организма. Функция метилирования заключается в активации/инактивации гена. В большинстве случаев, метилирование приводит к подавлению активности гена, особенно при метилировании его промоторных областей, а деметилирование — к его активации. Показано, что даже незначительные изменения в степени метилирования ДНК могут существенно изменять уровень генетической экспрессии^[2].

Модификации гистонов

Хотя модификации аминокислот в гистонах происходят на всей молекуле белка, модификации N-хвостов происходит значительно чаще. Эти модификации включают: фосфорилирование, убиквитилирование, ацетилирование, метилирование, сумоилирование. Ацетилирование является найболее изученной модификацией гистонов. Так, ацетилирование ацетилтрансферазой K14 и K9лизинов хвоста гистона H3 коррелирует с транскрипционной активностью в данном районе хромосомы. Это происходит из-за того, что ацетилирование лизина меняет его положительный заряд на нейтральный, что делает невозможным его связь с негативно заряженными фосфатными группами в ДНК. В результате, происходит отсоединение гистонов от ДНК, что приводит к посадке на «голую» ДНК комплекса SWI/SNF и других транскрипционных факторов которые запускают транскрипцию. Это — «цис»-модель эпигенетического регулирования.

Гистоны способны поддерживать свое модифицированное состояние и выступать матрицей для модификации новых гистонов, которые связываются с ДНК после репликации.

Механизм воспроизведения эпигенетических меток более изучен для метилирования ДНК чем для гистоновых модификаций. Так, фермент DNMT1 имеет высокое сродство с 5-метилцитозином. Когда DNMT1 находит «полуметилированый сайт» (сайт в котором метилирован цитозин только в одной цепи ДНК), он метилирует цитозин на второй нити в том же сайте.

Прионы

Прионные белки обладают аномальной трёхмерной структурой и способны катализировать структурное превращение гомологичных им нормальных белков в себе подобный (прионный) белок, присоединяясь к белку-мишени и изменяя его конформацию. Как правило, прионное состояние белка характеризуется переходом α-спиралей белка в β-слои. Прионы — единственные инфекционные агенты, размножение которых происходит без участия нуклеиновых кислот, а также, они осуществляют единственный известный путь передачи информации от белка к белку.

Системы структурной наследственности

У генетически идентичных клеток инфузорий, таких как Tetrahymena и Paramecium, показано наследование различий в характере организации рядов ресничек на поверхности клетки. Экспериментально измененный узор может быть передан дочерним клеткам. Вероятно, существующие структуры выступают в качестве шаблонов для новых структур. Механизмы такого наследования не ясны, но существуют причины полагать, что у многоклеточных организмов также есть системы структурной наследственности^[8][9].

МикроРНК

В последнее время большое внимание привлечено к изучению роли в процессах регуляции генетической активности малых интерферирующих РНК (si-RNA)^[10][11]. Интерферирующие РНК могут изменять стабильность и трансляцию мРНК путем моделирования функций полисом и структуры хроматина.

Значение

Эпигенетическое наследование в соматических клетках играет важнейшую роль в развитии многоклеточного организма. Геном всех клеток почти одинаков, в то же время многоклеточный организм содержит различно дифференциированные клетки, которые по-разному воспринимают сигналы окружающей среды и выполняют различные функции. Именно эпигенетические факторы обеспечивают «клеточную память».^[6]

Медицина

Как генетические, так и эпигенетические явления оказывают значительное влияние на здоровье человека. Известно несколько заболеваний которые возникают из-за нарушения метилирования генов, а также из-за гемизиготности по гену, подверженному геномному импринтингу. Для многих организмов доказана связь активности ацетилирования/деацетилирования гистонов с продолжительностью жизни. Возможно, эти же процессы влияют и на продолжительность жизни людей.

Эволюция

Хотя эпигенетику, в основном, рассматривают в контексте клеточной памяти, существует также ряд трансгенеративных эпигенетических эффектов, при которых генетические изменения передаются потомкам. В отличие от мутаций, эпигенетические изменения обратимы и, возможно, могут быть направлены (адаптивны).^[6] Поскольку большинство из них исчезает через несколько поколений, они могут носить характер лишь временных адаптаций. Также активно обсуждается вопрос о возможности влияния эпигенетики на частоту мутаций в определенном гене^[12]. Было показано, что семейство белков цитозин-дезаминаз APOBEC/AID принимает участие как в генетической, так и в эпигенетичской наследственности, используя схожие молекулярные механизмы. У многих организмов было обнаружено более 100 случаев трансгенеративных эпигенетических явлений^[13].

Эпигенетические эффекты у человека

Геномный импринтинг и связанные с ним заболевания

Некоторые заболевания человека связаны с геномным импринтингом, феноменом, при котором одни и те же гены имеют разный профиль метилирования в зависимости от того, от родителя какого пола они получены. Самыми известными случаями заболеваний, связанных с импринтингом, являются синдром Ангельмана и синдром Прадера-Вилли. Причиной развития обоих является частичная делеция в регионе 15q^[14]. Это связано с наличием геномного импринтинга в данном локусе.

Трансгенеративные эпигенетические эффекты

Маркус Пембри (Marcus Pembrey) с соавторами установили, что внуки (но не внучки) мужчин, которые были подвержены голоду в Швеции в 19 веке, менее склонны к сердечно-сосудистым заболеваниям, но сильнее подвержены диабету, что, как считает автор, является примером эпигенетической наследственности^[15].

Рак и нарушения развития

Многие вещества имеют свойства эпигенетических канцерогенов: они приводят к увеличению частоты возникновения опухолей, не проявляя при этом мутагенного эффекта (например: диэтилстилбестрола арсенит, гексахлорбензол, соединения никеля). Многие тератогены, в частности диэтилстилбестрол, оказывают специфическое воздействие на плод на эпигенетическом уровне^[16][17].

Изменения в ацетилировании гистонов и метилировании ДНК приводят к развитию рака простаты путем изменения активности различных генов. На активность генов при раке простаты может влиять питание и образ жизни^[18].

В 2008 году Национальный Институт Здоровья США объявил, что 190 миллионов долларов будет потрачено на изучение эпигенетики в течение следующих 5 лет. По мнению некоторых исследователей, которые стали инициаторами выделения средств, эпигенетика может играть бо́льшую роль в лечении заболеваний человека, чем генетика.

Эпигеном и старение

В последние годы накоплено большое количество доказательств того, что эпигенетические процессы играют важную роль на поздних этапах жизни. В частности, при старении происходят широкомасштабные изменения профилей метилирования. Предполагается, что эти процессы находятся под генетическим контролем. Обычно наибольшее количество метилированых цитозиновых оснований наблюдается в ДНК, выделенной из эмбрионов или новорожденных животных, и это количество постепенно уменьшается с возрастом. Подобное снижение уровня метилирования ДНК обнаружено в культивируемых лимфоцитах мышей, хомяков и людей. Оно имеет систематический характер, но может быть ткане- и геноспецифичным. Например, Tra с соавт. (Tra et al., 2002) при сопоставлении более чем 2000 локусов в Т-лимфоцитах, изолированных из периферической крови новорожденных, а также людей среднего и старшего возраста, выявили, что 23 из этих локусов с возрастом подвергаются гиперметилированию и 6 — гипометилированию, причем сходные изменения характера метилирования выявлены и в других тканях: поджелудочной железе, легких и пищеводе. Выраженные эпигенетические искажения выявлены у больных прогирией Хатчинсона-Гилфорда.

Предполагается, что деметилирование с возрастом приводит к хромосомным перестройкам за счет активации мобильных генетических элементов (МГЭ), которые обычно подавляются при помощи метилирования ДНК (Barbot et al., 2002; Bennett-Baker, 2003). Систематическое возрастное снижение уровня метилирования может, по крайней мере отчасти, быть причиной возникновения многих комплексных заболеваний, которые нельзя объяснить с помощью классических генетических воззрений. Ещё одним процессом, происходящим в онтогенезе параллельно с деметилированием и влияющим на процессы эпигенетического регулирования, является конденсация хроматина (гетерохроматинизация), приводящая с возрастом к снижению генетической активности. В ряде работ возраст-зависимые эпигенетические изменения были продемонстрированы также в половых клетках; направление этих изменений, по всей видимости, является геноспецифичным.

Литература

• Несса Кэри. Эпигенетика: как современная биология переписывает наши представления о генетике, заболеваниях и наследственности. — Ростов-на-Дону: Феникс, 2012. — ISBN 978-5-222-18837-8.

Примечания

1. ↑ New research links common RNA modification to obesity
2. ↑ ^{1 2} http://woman.health-ua.com/article/475.html Эпигенетическая эпидемиология ассоциированных с возрастом заболеваний
3. ↑ [Reik, Wolf (2007-05-23). «Stability and flexibility of epigenetic gene regulation in mammalian development». Nature 447: 425—432. doi:10.1038/nature05918. PMID 17522676.]
4. ↑ Holliday, R., 1990. Mechanisms for the control of gene activity during development. Biol. Rev. Cambr. Philos. Soc. 65, 431—471
5. ↑ «Epigenetics». Bio-Medicine.org. Retrieved 2011-05-21.
6. ↑ ^{1 2 3} Watanabe A, Yamada Y, Yamanaka S. (2013) Epigenetic regulation in pluripotent stem cells: a key to breaking the epigenetic barrier. Phil. Trans. R. Soc. B 368, 20120292. doi:10.1098/rstb.2012.0292
7. ↑ V.L. Chandler (2007). «Paramutation: From Maize to Mice». Cell 128 (4): 641—645. doi:10.1016/j.cell.2007.02.007. PMID 17320501.
8. ↑ Jan Sapp, Beyond the Gene. 1987 Oxford University Press. Jan Sapp, «Concepts of organization: the leverage of ciliate protozoa» . In S. Gilbert ed., Developmental Biology: A Comprehensive Synthesis, (New York: Plenum Press, 1991), 229—258. Jan Sapp, Genesis: The Evolution of Biology Oxford University Press, 2003.
9. ↑ Oyama, Susan; Paul E. Griffiths, Russell D. Gray (2001). MIT Press. ISBN 0-26-265063-0.
10. ↑ Verdel et al, 2004
11. ↑ Matzke, Birchler, 2005
12. ↑ O.J. Rando and K.J. Verstrepen (2007). «Timescales of Genetic and Epigenetic Inheritance». Cell 128 (4): 655—668. doi:10.1016/j.cell.2007.01.023. PMID 17320504.
13. ↑ Jablonka, Eva; Gal Raz (June 2009). «Transgenerational Epigenetic Inheritance: Prevalence, Mechanisms, and Implications for the Study of Heredity and Evolution». The Quarterly Review of Biology 84 (2): 131—176. doi:10.1086/598822. PMID 19606595.
14. ↑ J.H.M. Knoll, R.D. Nicholls, R.E. Magenis, J.M. Graham Jr, M. Lalande, S.A. Latt (1989). «Angelman and Prader-Willi syndromes share a common chromosome deletion but differ in parental origin of the deletion». American Journal of Medical Genetics 32 (2): 285—290. doi:10.1002/ajmg.1320320235. PMID 2564739.
15. ↑ Pembrey ME, Bygren LO, Kaati G, et al.. Sex-specific, male-line transgenerational responses in humans. Eur J Hum Genet 2006; 14: 159-66. PMID 16391557. Robert Winston refers to this study in a lecture; see also discussion at Leeds University, here
16. ↑ Bishop, JB; Witt KL and Sloane RA (December 1997). «Genetic toxiticities of human teratogens». Mutat Res 396 (1-2): 9-43. doi:10.1016/S0027-5107(97)00173-5.
17. ↑ Gurvich, N; Berman MG, Wittner BS et al. (July 2004). «Association of valproate-induced teratogenesis with histone deacetylase inhibition in vivo». FASEB J 19 (9): 1166—1168. doi:10.1096/fj.04-3425fje. PMID 15901671. ^ Smithells, D (November 1998). «Does thalidomide cause second generation birth defects?». Drug Saf 19 (5): 339—341.
18. ↑ Ornish, D; Magbanua, MJ; Weidner, G; Weinberg, V; Kemp, C; Green, C; Matttie, MD; Marlin, R et al. (2008). «Changes in prostate gene expression in men undergoing an intensive nutrition and lifestyle intervention». Proceedings of the National Academy of Sciences in the United States of America 105 (24): 8369-8374. doi:10.1073/pnas.0803080105. PMC 2430265. PMID 18559852.

См. также

• Экспрессия генов
• Метилирование ДНК
• Белки группы polycomb
• МикроРНК
• Генетика
• Эпигенетический дрейф

Категория: Эпигенетическое наследование

Метилирование ДНК и ремоделирование хроматина

Поскольку фенотип клетки или организма в целом зависит от того, какие гены транскрибируются, наследование транскрипционного статуса генов может приводить к эпигенетическим эффектам. Есть несколько уровней регуляции экспрессии генов, первый из которых — ремоделирование хроматина, комплекса ДНК и ассоциированных с ней белков — гистонов. Ремоделирование хроматина может иницироваться:

• посттрансляционной модификацией аминокислот гистонов, например, их метилированием;
• модификацией оснований ДНК, например, метилированием цитозина, что приводит к появлению 5-метилцитозина.

Посттранскрипционная регуляция

Иногда результат транскрипции гена напрямую или косвенно регулирует активность того же гена. Например, Hnf4 и MyoD усиливают транскрипцию многих генов в, соответственно, печени и мышцах, являясь транскрипционными факторами. Другие эпигенетические изменения регулируются при экспресии разных сплайсосомных вариантов РНК или при формировании двуцепочечных молекул РНК (RNAi). Эти гены зачастую включаются и выключаются с помощью сигнальных систем клетки, но иногда в синцитии РНК передаётся между клетками путём диффузии.

Ссылки

• GEO.ru | Эпигенетика
  • Adrian Bird (2007). «Perceptions of epigenetics». Nature 447: 396—398. PMID 17522671
  • V.L. Chandler (2007). «Paramutation: From Maize to Mice». Cell 128: 641—645.

Категория: Генетика