Часть вторая - эпигенетическая

Собственно, термин "эпигенетика" был введен Конрадом Уоддингтоном в 1957 году (по крайней мере, первая напечатанная работа, согласно тому же ПабМеду). Этот термин понадобился для нужд биологии развития. Известно, что все клетки человеческого организма (за исключением половых и некоторых клеток иммунной системы) содержат один и тот же набор хромосом. Одна и та же последовательность ДНК находится и в ядрах нервных клеток, и в клетках печени, костной ткани и сердечной мышцы - однако насколько все они различаются по своим функциям, не говоря уже о внешнем виде! Что же делает их отличными друг от друга, если все они имеют один и тот же генетический материал? Механизмы, обуславливающие эти различия, и были названы эпигенетическими.

Эпи (epi) - то есть находящиеся "над" геномом, регулирующие его работу, но не изменяющие структуру. Как осуществляется такая регуляция?

Во-первых, сама наша ДНК может нести на себе метки, препятствующие доступу к ней различных белков, которые необходимы для транскрипции генов (на всякий случай напомню: ДНК поделена на участки, называемые генами, и каждый ген кодирует один белок, выполняющий какую-либо функцию в организме). Таким образом, вроде как гены и есть, а не работают - их продукты не могут синтезироваться, потому что генетическая информация, условно говоря, блокирована. К сожалению, я не нашла более внятного слайда, а этот довольно занудный и вдобавок по-английски. Но рисовать самой мне лень, поэтому попытайтесь понять самое основное: СH3 - это метильная метка, которая присоединяется к ДНК (как и почему она присоединяется, я расскажу позже) на определенном участке. Это метка- "Стоп". Данный участок генетической информации отныне маркирован как молчащий и недоступный для работы. У млекопитающих, чтобы вы знали, на протяжении всей жизни функционирует отсилу 5% генома, а остальное молчит, заглушенное "стоп"-метками.

Возвращаясь к картинке. Одной стоп-метки для прекращения работы гена недостаточно, она всего лишь метка. Но ее распознает всякая хитрая машинерия, которая, собственно, и выключает ген из работы. На картинке можно видеть, как на стоп-метку садится такая жирная красная фигня и не дает ДНК в этом месте связываться со всем остальным. Другая жирная оранжевая фигня процесс усугубляет еще более, - сворачивая, упаковывая ДНК (ниже я написала про этот механизм более подробно). ЧТобы стоп-метки не распространялись по всей ДНК, некоторые молекулы (например, жирная красная фигня на картинке d) регулируют этот процесс и останавливают присоединение стоп-меток

Во-вторых, ДНК во всех наших клетках (там, где она, конечно, есть), не свалена в ядре как попало, а имеет очень четкую организацию. Наша генетическая информация в прямом смысле слова намотана на комплекс из гистонных белков. Белков этих несколько типов, и все вместе они образуют октамер - то есть 8ми молекульную загогулину. Выглядит все это безобразие примерно так (эта картинка более понятная, я надеюсь):

Для особо заинтересовавшихся - то же самое, но более подробно и наукообразно:

Можно выделить 4 уровня компактизации ДНК:

1) нуклеосомный. В основе нуклеосомы лежит гистоновый октамер. Расположение гистонов не случайно. Каждая молекула представлена дважды. Они образуют кор (серцевину) нуклеосомы. На кор наматывается ДНК - 1.75 левых витка спирали. 146 пар оснований ДНК обернуты вокруг основы нуклеосомы, 4 пар гистонов (H2A, H2B, H3 и H4)x2.

2) Супербидный, или соленоидный. Фактически обеспечивается гистоном Н1. Н1 взаимодействует с октамерами, сближает их, и еще на него наматывется ДНК. Образуется супербид.

3) Петлевой уровень, образуется негистонными белками. Обеспечивается негистоновыми белками. Они узнают определенные последовательности ДНК и связываются с ними и друг другом, образуя петли по 20-80 тыс. п.н.

4) Метафазная хромосома. Метафазная хромосома уже удвоена. Она состоит из двух хроматид. Каждая из них содержит одну молекулу ДНК. Сюда входят белки ядерной ламины, серия белковых нитей, сопряженных с ядерной оболочкой и пронизывающих все ядро.

Чем туже намотана ДНК на гистонные белки, тем труднее подобраться к ней ферментам, запускающим процессы транскрипции - то есть считывание информации и создание новых белков. Сродство ДНК с гистонными белками определяется присоединением к этим белкам различных меток, которые изменяют их структуру, и, соответственно, позволяют разворачивать или сворачивать ДНК.

Таким образом, мы имеем ряд механизмов, позволяющих регулировать работу ДНК, не изменяя ее структуры, то есть последовательности нуклеотидов. Не помню точно источника, но на заре эры клонирования среди ученой братии ходил премилый анекдот. Не помню, в каком именно институте клонировали симпатичную трехцветную кису. К всеобщему удивлению, котенок-клон, то есть идентичная копия, получился черно-белым. Оказалось, что окрас напрямую зависит от статуса метилирования определенных участков ДНК кисы. Киса не единственный пример, существует линия крыс, в которой беременные самки, сидящие на метиониновой диете (которая усиливает метилирование), рожают трехцветных крысят, а без метионина в пище - обычных капюшонных. Окрас - это довольно грубая характеристика, а вот что происходит при различных эпигенетических изменениях с нашим поведением, обучением и памятью, и насколько это обратимо?

Продолжение в следующем номере. Желающие самообразоваться могут попробовать почитать

J Neurosci. 2005 Nov 9;25(45):10379-89. Epigenetic mechanisms and gene networks in the nervous system. Colvis CM, Pollock JD, Goodman RH, Impey S, Dunn J, Mandel G, Champagne FA, Mayford M, Korzus E, Kumar A, Renthal W, Theobald DE, Nestler EJ.

http://www.vechnayamolodost.ru/tags/3407112261