カルシウムは，生物にとってとても大切なミネラルです。生物の進化の過程で，生物が海から陸へ進出するときに，骨はカルシウムなどのミネラルをためておく器官として大変役に立ちました。魚は，周りに塩分が豊富にあるので，問題ないですが，陸上の生物は，いつでも自由にカルシウムを摂取することはできません。ですので，骨は，体を支える器官という役割を超えて，足りないときはカルシウムを放出し，たくさんあるときには貯めておくという機能を備えるようになりました。哺乳類に限ったことですが，わかりやすい例としては，お母さんが赤ちゃんに授乳している期間があります。お母さんは，どんどん成長していく赤ちゃんに十分な量のカルシウムを供給するために、骨では破骨細胞による骨吸収が促進されて、自分の骨を犠牲にして，カルシウムをミルクに動員することが知られています。マウスは，授乳2週間で30%もの骨を失ってしまうそうです。

  骨は，破骨細胞による骨吸収と骨芽細胞による骨形成のバランスによって，保たれています。このバランスが崩れてしまうと，骨が減ってしまい，骨粗しょう症などの病気が発症し，骨折しやすくなってしまいます。2005年の研究で，日本では，骨粗しょう症の患者数は1280万人いると推定されており，高齢者の生活の質を著しく損なう病気の一つになっています。骨粗しょう症の治療薬は，骨代謝の分子メカニズムを活用することで開発され，患者さんの元に届けられてきました。骨代謝の分子メカニズムを明らかにしていくことは，学術の発展への貢献にとどまらず，実用的な意義があるといえるでしょう。

高齢者がかかる骨粗しょう症以外にも，骨の病気には，驚くほど多くの種類があります。例えば，遺伝的要因で発症する骨の病気は771種類に分類され， 552遺伝子の変異が同定されています（Am J Med Genet A. 2023）。これらの病気のほとんどは，根本的な治療法がありません。また，骨関節関連の我が国の指定難病には，骨・関節系疾患が１２種類，代謝系疾患が１種類（大理石骨病）あります。

病気というのは，正常状態の裏返しです。私たちは，正常な生理機能に必須となる遺伝子や細胞の機能を解明することが，病気の根本的な治療法につながると考えています。遺伝子改変動物などを用いることで，未知の病態を解析し，そして，分子メカニズムを解明することで，病気の中でも希少・難治性疾患の治療の方向性を示すことができればと，日々研究に取り組んでいます。

骨は，体を支えるという物理的な役割だけではなく，様々な臓器と密接に連携しています。

• 血中カルシウム濃度が低下すると，副甲状腺から副甲状腺ホルモン(PTH)が分泌されます。PTHは、骨芽細胞や骨基質に埋め込まれた骨細胞に作用し，破骨細胞誘導因子RANKLの発現を促進します。RANKLは破骨細胞の形成を誘導することで，骨吸収が促進され、血中カルシム濃度が上昇します。PTHは、腎臓にも作用し、カルシムの再吸収を促進します。

• ビタミンD3は、紫外線の作用によって、皮膚などで産生され、肝臓、続いて腎臓で水酸化され、活性型ビタミンD3 1,25(OH)2Dとなります。PTHによって、腎臓において産生が促進された活性型ビタミンD3は、腸管からのカルシウムの吸収を促進します。

• 血清リン濃度の上昇および活性型ビタミンD3は、骨細胞から線維芽細胞増殖因子(FGF)23の分泌を促進し、副甲状腺のPTH分泌を抑制します。また，FGF23は，腎臓における活性型ビタミンD3の産生を抑制します。FGF23は、腎臓におけるリンの再吸収を抑制し、リンの排泄を促進します。

• レプチンは、脂肪細胞から分泌され、視床下部に作用し、食欲抑制とエネルギー消費を促進するホルモンです。レプチンは、視床下部に作用し、交感神経を活性化し、骨芽細胞に主に発現しているアドレナリンβ2受容体を介して、骨形成を抑制します。（マウスの研究）

• オステオカルシンは、骨基質タンパク質ですが、骨吸収の際に、非カルボキシル化オステオカルシンとして血中に分泌され、インスリンを産生する膵臓のβ細胞にはたらきかけて、インスリンの分泌を促進します。インスリンは、骨芽細胞のインスリン受容体に作用し、骨形成を促進します。オステオカルシンは、脂肪細胞にも作用し、インスリン感受性を高めるアディポネクチンの分泌を促進します。（マウスの研究）

• オステオカルシンは、精巣に作用し、精巣機能の発達を促進します。（マウスの研究）

• オステオカルシンは、脳に作用し、脳の発達、行動、記憶を制御します。興味深いことに、母親からのオステオカルシンが胎盤を通じて、胎仔の脳に作用し、胎仔の脳の発達を促進します。（マウスの研究）

• 食事を摂ると、骨芽細胞からリポカリン２が分泌され、視床下部の4型メラノコルチン受容体(MCR4)を介して、食欲を抑制します。（マウスの研究）

末期腎不全の患者さんの治療法として，腎臓を移植する治療があります。腎臓を提供する人あっての腎移植ですし，適合の問題も有り，誰でもすぐに腎移植を受けられるわけではありません。それでは，人工的に腎臓をつくって移植することはできるでしょうか？そのためには，まず，どのように腎臓ができあがるか？その成り立ちを深く知る必要があります。そこで，多くの研究者たちが，腎臓発生学を研究し，その知見を駆使して，胚性幹細胞（ES細胞）や人工多能性幹細胞（iPS細胞）を使って，試験管内でミニ腎臓（腎臓オルガノイド）を創ることに挑戦しています。下の図は，理化学研究所iPS細胞高次特性解析開発チームに留学中の大学院生の荒井優が，ヒトiPS細胞から，既存の方法から独自に改良を加えた方法で作製した腎臓オルガノイドです。腎臓オルガノイドを末期腎不全の患者さんに移植することが将来可能になるかもしれませんが，それにはまだまだ気が遠くなるようなステップが必要です。しかし，私たちは，その実現化のための基盤づくりに取り組んでいます。現実的な話としては，この腎臓オルガノイドを用いて，腎臓病の新しい治療薬を見つけたり，薬物の腎毒性を調べたりするのに用いることができると期待されています。

• 琉球大学医学部歯科口腔外科

• 沖縄科学技術大学院大学細胞シグナルユニット

• 熊本大学発生医学研究所腎臓発生分野

• 熊本大学大学院生命科学研究部 先端生命医療科学部門 成育再建・移植医療分野  産科婦人科学講座

• 埼玉医科大学病院歯科・口腔外科

• 帝京平成大学健康メディカル学部作業療法学科

• 帝京大学戦略的イノベーション研究センター

• 東京医科歯科大学医学部分子生命医学講座

• 東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科 運動器外科学

• 東京大学医科学研究所癌・細胞増殖部門 腫瘍抑制分野

• 東京大学医科学研究所癌・細胞増殖部門 分子発癌分野

• 東京理科大学研究推進機構 生命医科学研究所 炎症･免疫難病制御部門

• 明治大学農学部生命科学科動物再生システム学研究室

• 理化学研究所バイオリソース研究センター iPS細胞高次特性解析開発チーム

• Department of Genetics and Development, Columbia University

• Department of Ophthalmology and Visual Sciences, Carver College of Medicine, University of Iowa Health Care. 

• Department of Pharmacology and Chemical Biology, School of Medicine, University of Pittsburgh.

• Department of Developmental Biology, Harvard School of Dental Medicine