Dullard(ヒトではCTDNEP1)遺伝子は，脱リン酸化酵素をコードし，BMPシグナルを抑制する分子として2006年に東京大学の浅島誠教授のグループから報告されました(Satow et al., Dev Cell. 2006)。紆余曲折がありましたが，2015年に，私たちは，予想外に，Dullard遺伝子は，骨格発生過程においては、BMPではなく形質転換成長因子(TGF)-βシグナル伝達を抑制する分子であることを発表しました。

TGF-βシグナルは、軟骨細胞の分化に必要な間葉系細胞の凝集(mesenchymal condensation)を引き起こすことが知られています。四肢および胸骨の間葉系細胞でDullard遺伝子を欠損させたマウスを解析すると、間葉系細胞の過剰な凝集および骨格形態の異常が見られました。

軟骨細胞が分化し、骨格形態の大枠ができると、軟骨内骨化と呼ばれる現象によって、軟骨から骨が形成されます。軟骨細胞が肥大軟骨細胞に分化し、さらに、その肥大軟骨細胞の周囲が石灰化していき、やがて、骨芽細胞に置き換わり、骨が成長していきます。私たちの身長が伸びるのも、この軟骨内骨化のおかげです。Dullard遺伝子欠損マウスでは、TGF-βシグナルが亢進することにより、肥大化軟骨細胞の石灰化が遅延していました。その結果、Dullard遺伝子欠損マウスは骨の形成が遅れます。この遺伝子欠損マウスの表現型が本当にTGF-βシグナルの亢進によって引き起こされているのか、そして、この症状は、薬によって治療できるのかを調べるために、TGF-β受容体の阻害薬であるLY-364947を母親マウスに投与しました。その結果、Dullard遺伝子欠損による胎仔の胸骨の形態異常および骨化遅延が改善されました。

以上の結果により、Dullard遺伝子が、TGF-βシグナルを抑制することによって、骨格形成に重要な役割を果たすことが明らかにされました(Hayata et al., J Bone Miner Res. 2015)。

野生型マウス(出生後０日)の全身μCT画像（左）                                                       DullardPrx1KOマウスの全身μCT画像（右）

右のKOマウスでは、手足および胸骨の骨化の程度が低下している。

TGF-βシグナルが亢進してしまう病気には、先天性の、マルファン症候群(指定難病167；FBN1変異)、ロイス・ディーツ症候群(TGFBR1, TGFBR2, SMAD3, TGFB2, TGFB3変異)、シュプリンツェン・ゴールドバーグ症候群(SKI変異)などがあります。しかしながら、これらの病気では、骨化遅延は認められず、骨の過成長や形態異常が認められます。一方、低身長および骨化遅延を示す幸福顔貌骨異形成症候群(ADAMTSL2遺伝子変異)という病気がありますが、こちらの病気でも、TGF-βシグナルが亢進しています。どうして、同じシグナル伝達経路が亢進しているのにもかかわらず、全く反対のような表現型が出現するのかは現在不明です。

Dullard遺伝子は、ヒトでは、CTDNEP1遺伝子ですが、近年、小児の悪性脳腫瘍である髄芽腫のグループ３において、CTDNEP1遺伝子変異が発見されました(Jones et al., Nature 2012; Northcott et al., Nature. 2017)。髄芽腫におけるCTDNEP1変異によって、BMPまたはTGF-βシグナルが活性化されているのか、あるいは、それとは別の経路が活性化されているのかについては、今後の研究課題です。これらのメカニズムを解明することにより、髄芽腫の治療薬の開発に大きくつながると考えられます。

Dullard遺伝子は、腎臓(Sakaguchi et al., Nat Commun. 2013)、卵巣(Hayata et al., Genes Cells. 2018)、カエルの初期胚(Satow et al., Dev. Cell. 2006)では、BMPシグナルを抑制する機能があります。ショウジョウバエでもそのようです。一方、マウスの初期胚では、BMPシグナルは正常のようです。では、なぜ、Dullardは、骨格系では、BMPではなくTGF-βシグナルを抑制する機能を持つのでしょうか。その分子メカニズムは依然として不明です。また、Dullardが、どのような作用機序で、TGF-βシグナルを抑制するのか、その詳細な分子メカニズムは分かっていません。BMPと同じように、受容体に作用するのか、または、他の作用機序があるのでしょうか。最近、ショウジョウバエを用いた実験で、DullardはSmad1を脱リン酸化することにより、BMPシグナルを抑制するという研究が報告されました(Urrutia et al., Sci Rep. 2016 )。

Dullardの生理機能に関して言えば、今後は、成体筋骨格系における機能の解明が待たれる。というのは、このDullard変異マウスは、四肢の筋肉を動かすことができないのです。これは原因不明であり、病態の解明が望まれます。筋肉形成における役割、および成体の骨・関節組織の正常時と病態時における機能解明が重要でしょう。また、Dullardは、骨格系以外の組織でも幅広く発現しており、脂質合成に関与するLipin-1を脱リン酸化することも報告されているので(Han et al., J Biol Chem. 2012)、BMPやTGF-βシグナルを制御するという機能以外にも多様な機能を持つことが推測されます。

本論文により、早田 匡芳准教授は，第２１回日本軟骨代謝学会賞を受賞しました。