東京理科大学薬学部分子薬理学

プロフィリン１は、マウスの生後の骨格の成長、リモデリング及び恒常性において破骨細胞の遊走を負に制御する。

Profilin 1 Negatively Regulates Osteoclast Migration in Postnatal Skeletal Growth, Remodeling, and Homeostasis in Mice.

Shirakawa, Hayata, Ezura et al., JBMR Plus 2019.

骨芽細胞や破骨細胞は、'動き回る'細胞です。私たちは、これまでに、細胞の遊走性に関与する遺伝子の骨代謝機能を調べてきました。最近では、Profilin 1というアクチン結合タンパク質が、破骨細胞において、細胞遊走性を負に制御していることを見出しました。破骨細胞特異的にPfn1遺伝子をノックアウトしたマウスの骨格は、成長不全、頭蓋顔面と長管骨の奇形を示した。大腿骨の海綿骨は、生後４週間では、変化はありませんでしたが、生後８週間では、減少が見られました。Pfn1をノックアウトした破骨細胞は、分化に影響はありませんでしたが、細胞の遊走性が亢進していました。このことから、体内で、破骨細胞が過剰に動き回ると、骨量が減少してしまうことが推測されます。本研究により、ヒト疾患における骨格形成異常を理解するための新しい洞察が提供され、破骨細胞の遊走性制御による骨疾患治療への可能性が開かれました。

実際に、本研究論文発表の後、骨パジェット病の患者で、Pfn1遺伝子の突然変異が２つのグループから報告されました (Merlotti, et al., Clin Endocrinol Metab. 2020; Scotto di Carlo et al., J Bone Miner Res. 2020)。さらに，Pfn1遺伝子変異は，骨パジェット病に関連する頭蓋骨巨細胞腫の発症にも関与していることが報告されました（Wei et al., J Bone MIner res 2021）。

骨パジェット病とは、破骨細胞が過剰に活性化してしまい、骨の疼痛、変形、骨折などを引き起こす難治性疾患です。私たちの先駆的な基礎研究が、実際にヒト疾患の病態を説明することにつながったいい例です。ただ，マウスでは，骨巨細胞腫は見られないので，種間の差もあるのでしょう。

一方、私たちは，骨格の発生過程では、Pfn1は細胞の遊走性に必要とされ、Prx1-Cre; Pfn1 KOマウスは胸骨原基の癒合不全を示すことを過去に報告しました(Miyajima, Hayata*, Noda et al., J Biol Chem 2012) 。同じ分子でも、細胞によって正反対の機能を持つことは大変興味深いことです。

本実験は、主に、白川純平博士（当時東京医科歯科大学大学院生）と梶川周平氏（当時東京医科歯科大学技術補佐員）によって遂行されました。本研究により、白川純平博士は、日本骨代謝学会の2016年のANZBMS (オーストラリア・ニュージーランド骨代謝学会) Travel Awardを受賞し、梶川修平氏は、2018年のANZBMS Travel Awardを受賞しました。