ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΧΟΛΙΚΗ ΚΙΡΡΩΣΗ [ΠΧΚ]

Ορισμός

Πρόκειται για νόσο αγνώστου αιτιολογίας που χαρακτηρίζεται από προοδευτική καταστροφή των μικρών ενδοηπατικών χοληφόρων [< 80 μ] με ανοσολογικό μηχανισμό και κοκκιωματώδη αντίδραση και συνύπαρξη κλινικών και εργαστηριακών ευρημάτων που χαρακτηρίζουν αυτοάνοσα νοσήματα. Ο όρος κίρρωση αφορά το τελικό στάδιο της νόσου.

Επιδημιολογία

Η νόσος προσβάλλει κυρίως μέσης ηλικίας γυναίκες σε αναλογία 6/1 ή 16/1 σε σχέση με τους άνδρες και δεν φαίνεται να συσχετίζεται με την εθνικότητα. Υπάρχει ηυξημένη επίπτωση στη βόρεια Ευρώπη και έχει συσχετισθεί με περιβαντολογικούς παράγοντες.

Κλινική εικόνα

α) Ασυμπτωματική. Στη κατηγορία αυτή ανήκουν σήμερα οι περισσότεροι ασθενείς στα πλαίσια της ανεύρεσης σε εργαστηριακό έλεγχο θετικών αντιμιτοχονδριακών αντισωμάτων ή αυξημένων χολοστατικών ενζύμων.

β) Συμπτωματική. Ο κνησμός με ή χωρίς ίκτερο αποτελεί τα κύρια στοιχεία της κλινικής εικόνας. Σπανιώτερα η διάγνωση τίθεται σε ασθενείς που προσέρχονται με επιπλοκές πυλαίας υπέρτασης. Η παρουσία στεατόρροιας και συμπτωμάτων οστεοπόρωσης αποτελούν επιπλοκές της ΠΧΚ. Συμπτώματα άλλων αυτοανόσων νοσημάτων είναι συχνά και πολλάκις αποτελούν τη κύρια κλινική εικόνα. [Πίνακας 4]. Εύκολη κόπωση παρατηρείται σε υψηλό ποσοστό [67%].

Τα ξανθώματα δεν συσχετίζονται με τα επίπεδα της χοληστερίνης του ορού, επανεμφανίζονται μετά από αφαίρεση και υποχωρούν αυτόματα με την εξέλιξη της νόσου.

Η πορεία της νόσου είναι εξελικτική και ο μέσος χρόνος επιβίωσης 11 χρόνια. Δεν υπάρχει διαφορετική φυσική πορεία μεταξύ ανδρών και γυναικών – η μόνη διαφορά αφορά τον κνησμό που είναι κλινικά έκδηλος περισσότερο στις γυναίκες. Η παρουσία πυλαίας υπέρτασης και η ρήξη κιρσών του οισοφάγου δεν συσχετίζονται με την παρουσία κίρρωσης ιστολογικά γιατί η πυλαία υπέρταση στην πρωτοπαθή χολική κίρρωση είναι προκολποειδική και οφείλεται στην πίεση των κλάδων της πυλαίας και πιθανότατα στη θρόμβωση αυτών λόγω του παρακείμενου φλεγμονώδους διηθήματος που καταστρέφει τα μικρά χοληφόρα. Υπέρ της θρόμβωσης είναι και το ιστολογικό εύρημα της οζώδους αναγεννητικής υπερπλασίας. Αιφνίδια επιδείνωση της κλινικής και εργαστηριακής εικόνας, όπως σε όλους τους κιρρωτικούς ασθενείς, εμφανίζεται σε περίπτωση αυτόματης βακτηριακής περιτονίτιδας ή ανάπτυξης ηπατοκυτταρικού καρκίνου.

Ασθενείς με ΠΧΚ φαίνεται να έχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου μαστού και ένα ποσοστό 17% παρουσιάζει υποτροπιάζοντα επεισόδια ασυμπτωματικών ουρολοιμώξεων.

Εργαστηριακή εικόνα

α] χαρακτηρίζεται από χολοστατικού τύπου βιοχημική εικόνα με αύξηση δηλαδή κυρίως της αλκαλικής φωσφατάσης και της γ-γλουταμυλ-τρανσπεπτιδάσης και ολιγότερο ή συνήθως καθόλου των αμινοτρανσφερασών. Η αύξηση της χολερυθρίνης αποτελεί κακό προγνωστικό δείκτη και υποδηλώνει τη βαρύτητα της νόσου με την προυπόθεση ότι έχουν αποκλεισθεί άλλες αιτίες συσχετιζόμενες με την ΠΧΚ, όπως η χοληδοχολιθίαση, η αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία, σπάνια η μη θεραπευόμενη αυτοάνοση θυρεοειδοπάθεια, η σηψαιμία και η φαμακευτική χολόσταση.

β] η ΤΚΕ είναι συνήθως υψηλή και σε σημαντικό ποσοστό ασθενών υπάρχει μικρή περιφερική ηωσινοφιλία

γ] υπερχοληστεριναιμία κυρίως λόγω αύξησης του κλάσματος HDL.

δ] παρουσία αυτοαντισωμάτων και κυρίως των αντιμιτοχονδριακών αντισωμάτων σε ποσοστό 95% με τη μέθοδο του ανοσοφθορισμού [Πίνακας 5]. Σε ασθενείς με αρνητικά αντιμιτοχονδρικά αντισώματα ο έλεγχος αποβαίνει θετικός όταν χρησιμοποιηθούν άλλες τεχνικές προσδιορισμού των αντιμιτοχονδριακών αντισωμάτων.

ε] αύξηση των γ-σφαιρινών και ιδιαίτερα πολυκλονική αύξηση της IgM ανοσοσφαιρίνης και ολιγότερο της IgG στους ασθενείς με θετικά αντιμιτοχονδριακά αντισώματα.

Βιοψία ήπατος

Σε περιπτώσεις που η κλινική, εργαστηριακή και ανοσολογική εικόνα είναι τυπική η βιοψία ήπατος δεν είναι απαραίτητη για τη διάγνωση της νόσου. Είναι όμως απαραίτητη για τη διάγνωση περιπτώσεων με αντιμιτοχονδριακά αρνητικά αντισώματα, για το καθορισμό του ιστολογικού σταδίου, την ένταξη ασθενών σε θεραπευτικά πρωτόκολλα και την αξιολόγηση του θεραπευτικού αποτελέσματος. Εδώ είναι χρήσιμο να αναφερθεί ότι η ΠΧΚ παρουσίαζε σημαντικού βαθμού γεωγραφική ετερογένεια στην ιστολογική εικόνα και η βιοψία δια βελόνης δεν δίδει πάντοτε αποτελέσματα αντιπροσωπευτικά του σταδίου.

Αυτοαντισώματα/Παθογένεια

Παρά το γεγονός ότι η αιτιολογία της ΠΧΚ παραμένει άγνωστη υπάρχουν αρκετά δεδομένα που ενισχύουν την ανοσολογικού τύπου βλάβη.

α] ιστολογικά ανευρίσκονται κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα στα πυλαία διαστήματα που διηθούν το επιθήλιο των χοληφόρων.

β] Τα αντιμιτοχονδριακά αντισώματα είναι θετικά στο 95% των ασθενών δεν είναι όμως οργανοειδικά και ανιχνεύονται σε μικρότερους τίτλους σε άλλες αυτοάνοσες ηπατοπάθειες. Υπάρχουν πολλές ομάδες μιτοχονδριακών αντιγόνων. Εκείνο που είναι στενώτερα συνδεδεμένα με την PBC είναι το Ε₂ σύμπλεγμα της πυροσταφυλικής αφυδρογονάσης [PDC-E2, 70kD], η υπομονάδα του συμπλέγματος της πυροσταφυλικής αφυδρογονάσης [PDC-X, 50kD], το σύμπλεγμα Ε της 2-οξικής δευδρογενάσης [BCOADC-E2] και το Ε σύμπλεγμα της οξογλουταρικής δευδρογενάσης [OGDC-E2].

Ο κύριος αντιγονικός επίτοπος PDC-E2 εκφράζεται στην επιφάνεια των χολαγγειοκυττάρων και Τ κυτταρικοί κλώνοι αναγνωρίζουν την πρωτεΐνη PDC-E2 με κυρίαρχο αντιγονικό στόχο την αλληλουχία αμινοξέων 163-176. Επιπλέον μελέτες έδειξαν ότι οι ειδικοί για τον επίτοπο 163-176 της PDC- E2 κυτταρικοί κλόνοι από το ήπαρ και τους λεμφαδένες της πύλης είναι 100-150 φορές περισσότεροι σε σύγκριση με τα περιφερικά λεμφοκύτταρα. Ο αντιγονικός στόχος των λεμφοκυττάρων και των αντιμιτοχονδριακών αντισωμάτων είναι κοινός και υπάρχει διασταυρούμενη αντίδραση μεταξύ του πεπτιδίου 163-176 της PDC- E2, του πεπτιδίου 36-49 της PDC- E2 και του πεπτιδίου 100-113 της OGDC-E2 πρωτείνης. Το μοτίβο του κοινού αυτού επιτόπου είναι ExETDK. Πρόσφατα έχει μελετηθεί ο πιθανός ρόλος της IgA ανοσοσφαιρίνης των ασθενών με ΠΧΚ που φαίνεται να έχει τη δυνατότητα να διαπερνά τη κυτταρική μεμβράνη και να καθηλώνεται στα μιτοχόνδρια.

γ] υπάρχει αυξημένη έκφραση των HLA I, II στο επιθήλιο των χοληφόρων,

δ] αλλα επιθήλια πόρων που εκφράζουν HLA και PDC-E2 προσβάλλονται στη ΠΧΚ όπως οι σιελογόνοι αδένες και

ε] η όλη ιστολογική εικόνα ομοιάζει με τη νόσο του μοσχεύματος κατα του ξενιστή και τη χρονία απόρριψη του ηπατικού μοσχεύματος, καταστάσεις που η βλάβη των χοληφόρων είναι σαφώς ανοσολογικής αντίδρασης.

Τέλος στ] άλλα αυτοαντισώματα ανιχνεύονται στην ΠΧΚ. Τα αντιπυρηνικά αντισώματα ανευρίσκονται σε ποσοστό 20-30% και πρόκειται κυρίως για αντικεντρομεριδιακά αντισώματα, αντισώματα έναντι των λαμινών της πυρηνικής μεμβράνης και αντισώματα έναντι της Sp100. Αντισώματα έναντι των πρωτεινών gp210 και p62 που ανευρίσκεται στους πόρους της πυρηνικής μεμβράνης είναι ειδικά και παρουσιάζουν μεγάλο ενδιαφέρον γιατι ο επίτοπος της gp210 γλυκοπρωτείνης έχει ομολογία με την πρωτεϊνη του γονιδίου mutY της E coli και την πρωτεϊνη του γονιδίου mutB της Salmonella typhimurium υποστηρίζοντας έτσι τη θεωρία του μοριακού μιμητισμού. Αντισώματα στην καρβονική ανυδράση παρατηρούνται σε ποσοστό 8% και δεν εξαρτώνται από την παρουσία ή όχι των αντιμιτοχονδριακών αντισωμάτων