פרויקט הגנום

בתוך (כמעט) כל אחד מתאי גופנו ישנם כרומוזומים העשויים מ- DNA. זהו החומר התורשתי הכולל את ההוראות לבנייה ולתפקוד ומועבר לדור הבא. ה- DNA הוא מולקולה ארוכה וסלילית העשוייה מיחידות של ארבעה חומרים הנקראים: אדנין, טימין, ציטוזין וגואנין (A, T, C, ו- G), ומחזיקים אותם יחד מולקולות של סוכר וזרחה. כבר שנים רבות ידוע כי מקטעים קטנים של DNA, הנקראים גֵנים, כוללים הוראות לבניית חלבונים שונים, וכי חלבונים חשובים משום שהם מעורבים כמעט בכל תפקוד כימי, מכאני ומבני בגוף.

מטרת "פרויקט הגנום האנושי" הייתה "לאיית" לפי הסדר את כל ה- A, T, C ו- G (הנקראים בשם הכללי נוקליאוטידים) בכל אחד מהגנים בבני האדם. כלומר, לברר את רצף הנוקליאוטידים המרכיבים את ה - DNA. קיוו לגלות כיצד נראה גן "נורמלי" וכיצד נראה גן הנושא מוטציה שגורמת למחלה בבני אדם. מוטציה היא שינוי בסדר הנוקליאוטידים ב-DNA.

בפברואר 2001, הכריזו מובילי הפרויקט כי פוענח רוב הגנום האנושי. "גנום" משמעו כלל הגנים בחומר התורשתי – לאחר פיענוח הגנום האנושי, התברר כי יש בתאינו הרבה יותר מאשר רק גנים.

פיצוח צופן הגנום של האדם ושל יצורים אחרים הושלם בשנת 2004 במסגרת פרויקט בינלאומי - פרויקט הגנום.

מטרתו הראשונית של פרויקט הגנום האנושי היתה ליצור רשימה ארוכה של בסיסי ה- DNA האנושי המרכיבים את הגנום, לפי הסדר שלהם בכרומוזומים. מספר הבסיסים ב- DNA הוא למעלה מ-3 מיליארד זוגות בסיסים. תארו לעצמכם, שאם ננסה לכתוב את כל הרצףבתוכנת WORD ונשתמש באותו גודל אות, כמו בקטע זה, ימלא הרצף מאות אלפי עמודים. כמות כזו של מידע אפשר לארגן רק בעזרת מחשבים. במהלך השלמת המטרה הראשונית, פנו המדענים אל המטרה הבאה: לזהות באופן שיטתי את הגנים ברשימת הבסיסים וליצור מפה של הגנים על גבי הרשימה. מפה כזו תביא ליצירת קטלוג של הגנים האנושיים. החוקרים הגיעו למסקנה שאם נדע מהו רצף הגנום האנושי, נוכל ללמוד מהר יותר וטוב יותר על מחלות ובעיקר על מחלת הסרטן ולמצוא להן טיפולים. הרצף הסופי אפשר לראשונה, ללמוד על מבנה הגנים, על רצפי בקרה, על ההבדלים בין פרטים באוכלוסייה ועל מוטציות לאורך הגנום. זאת ועוד, הורחב בסיס הנתונים של גנומים של חיות אחרות, כגון: עכבר, חולדה, כלב, שימפנזה, בקר, ברווזן שטוח רגל (פלאטיפוס) ותרנגולת, ואף של יצורים שנכחדו כממותה צַמרית וכאדם נאנדרתלי. עוד למדו החוקרים על הגנומים של יצורים איקריוטיים רבים (סה"כ כ250 מינים) וביניהם צמחים כמו התירס, האורז ותות השדה, וכ- 4000 מיני חיידקים ונגיפים. בסיסי נתונים אלו היו כר נרחב להשוואה בין יצורים שונים ובינם לאדם לצורך מחקרים אבולוציוניים, כמו גם להשוואה בין אדם למערכות מודל בחיות.

גם הטכנולוגיה של קביעת רצף הדנ"א השתפרה פלאים בעשור האחרון ועלותה צנחה פי 100,000 בעשור האחרון, והמטרה, עלות של $1000 לריצוף גנום אנושי שלם – תתממש כנראה בשנת 2013. כיום כמעט בכל מעבדה בתחום הביולוגיה המולקולרית קיימת הטכנולוגיה הזו לצורך קבלת מידע על כלל הגנום או מכלול הרנ"א המבוטא בתאים הנחקרים, בניסוי יחיד. שימוש בתוכנות מחשב מתקדמות מאפשר ניתוח של מיליארדי המקטעים של הדנ"א ולעיבוד המידע והשימוש בו לצורכי המחקר והרפואה קוראים ביולוגיה חישובית (ביו-אינפורמטיקה).

ההפתעות של הגנום: עד שנת 2000 ההערכות לגבי מספר הגנים באדם (הכוונה למקטעים שמקודדים יצירת חלבונים) נעו בסביבות ה- 100,000. כיום אנו יודעים שהגנום האנושי מכיל רק 21 אלף גנים. מספר הגנים הנמוך גרם אכזבה לחוקרים רבים, אך כיום אנו יודעים שקיימים כמה מנגנונים (כגון שחבור חלופי ועריכת רנ"א) שבעזרתם כל גן יכול לקודד את יצירתם של כמה חלבונים.

ממצא מפתיע נוסף הוא שרוב הגנום אינו מקודד יצירת חלבונים (למעשה רק 1.5% ממנו מתורגם לבסוף לחלבון). למעשה רוב מקטעי הדנ"א כוללים רצפי בקרה. רצפים רבים נקראו בעבר "רצפי זבל". בדיעבד התברר כי למקטעים אלה תפקידים חשובים בבקרה על ביטוי הגנים. גם הגנים עצמם, כך התברר, מורכבים משני סוגי רצפים – אֶקסוֹנים ואינטרונים. האֶקסוֹנים הם החלקים שמתורגמים בסופו של דבר לחלבון, ואורכם הוא בדרך כלל כמה מאות נוקלאוטידים בלבד. בין האֶקסוֹנים נמצאים האינטרונים, שאורכם יכול להגיע לאלפי נוקלאוטידים. בזמן השעתוק האינטרונים נחתכים ומסולקים מהרנ"א, כך שהתעתיק

הסופי מכיל אֶקסוֹנים בלבד. תהליך זה נקרא שִיחְבּור. מכיוון שכל גן מכיל כמה אקסונים וכמה אינטרונים, יכול להתרחש תהליך שנקרא שיחבור חלופי, שבו אפשר לקבל תעתיקים שונים מאותו גן על ידי דילוג על אקסונים.

תפקיד הגנום הוא בהעברת מידע, וזאת בעיקר על ידי השעתוק שלו למולוקולות רנ"א. עד שנת 2000 הוגבל המידע אודות שעתוק למולקולות רנ"א שליח (שמתורגמות לחלבון) ומולקולות רנ"א התומכות בתהליך התרגום – רנ"א ריבוזומלי, רנ"א מוביל ומולקולות רנ"א קטנות המשתתפות בשיחבור או ביצירת הרנ"א הריבוזומי. עם התפתחות טכנולוגית הריצוף שמאפשרת את קביעת הרצף של מולקולות רנ"א התגלו כמה ממצאים מדהימים. ראשית, נמצאו סוגי מולקולות רנ"א רבים אחרים שאינם מקודדים יצירת חלבונים. ביניהם נמצאות מולקולות המיקרו-רנ"א, אלו מולקולות רנ"א קטנות שמשמשות בבקרות שונות בתא. ידועים כיום כבר למעלה מ-2000 מיקרו-רנ"א שונים ולפחות כמה עשרות מהם נמצאו כבעלי תפקידי מפתח בהתפתחות עוברית, בהתמיינות תאים או במחלות סרטן ואחרות. מעבר לכך, נמצא שכמעט כל הגנום עובר שעתוק למולקולות רנ"א. למולקולות רנ"א אלה נמצאו תפקידים חשובים בבקרות שונות בתא, החל בבקרת תיעתוק, בקרת תרגום או בקרת פעילות חלבונים שונים. מספר הגנים הללו משתווה, או אף עולה על אלו של הגנים שכן מקודדים לחלבונים. תחום הרנ"א שאינו מקודד ליצירת חלבונים הוא אחד מתחומי המחקר החמים היום בביולוגיה.

ההבטחה הגדולה של פרויקט הגנום האנושי היתה מציאת הגורמים וטיפולים מתאימים לכל מחלות האדם. כדי למצוא גורמים גנטים למחלות היה צורך לברר את הרצף (סדר הנוקליאוטידים) של בני אדם חולים ולהשוות אותו לרצף של בריאים. פרויקטים שהסתעפו מפרויקט הגנום כמו פרויקט 1000 הגנומים – זהו פרויקט שמתוכנן לברר את רצף הדנ"א של יותר מ- 1000 בני אדם ממוצאים שונים כדי להגדיל את הסיכוי לזהות מוטציות נדירות. פרויקט ה'הַפְּמַפְּ' (hapmap) המברר שונות בנוקליאוטידים בודדים (סניפים – SNP) העוברים בתורשה זה עם זה. ופרויקט הגנום האישי, שבו מבררים את רצף הנוקליאוטידים של 100,000 בני אדם יחד עם ההיסטוריה הרפואית שלהם כדי למצוא קשר בין מחלות לרצפים גנטיים. פרויקטים אלו צפויים להגדיל את הידוע על השונות ברצפי הדנ"א בין בני אדם. בפרויקט נוסף, פרויקט גנום הסרטן, השוו רצפים בין דנ"א שהופק מגידול סרטני לגנום בריא (של האדם הנושא את הגידול). לפי התוצאות עד כה הגיעו להבנה שמחלת הסרטן מגוונת מאוד מבחינת השינויים הגנטיים, וקיימת שונות גדולה בין סוגי הסרטן השונים וגם באותו סוג סרטן בין אדם למשנהו. נמצאו 2158 גנים הקשורים לסרטן מתוכם 75 כוללים מוטציות תורשתיות. על כן הרפואה נוטה כיום לכיוון של רפואה אישית – טיפול תרופתי שיינתן לחולה לפי הפרופיל הגנטי של הגידול ממנו הוא סובל. ואכן, בעשר השנים האחרונות פותחו ואושרו לשימוש תרופות רבות המכוונות למוטציות ייחודיות הגורמות לסרטן. בנוסף, התגלו רצפים רבים שנמצאו כהקשורים למחלות לב, מוח, ועוד. הרקע הגנטי לתסמונות והפרעות כמו אוטיזם, סוכרת, סכיזופרניה ומחלות נוספות הנגרמות מהימצאות ריבוי גורמים, חלקם גנטיים וחלקם סביבתיים כבר מוכר יותר וניתן כיום להעריך לפי בדיקה גנטית את מידת הסיכון של הנבדק ללקות במחלות מסוימות.

ומה הלאה? פרויקט 1000 הגנומים טרם הושלם, ופרויקט 100,000 הגנומים כבר בדרך. נקבעו רצפיהם של רוב מיני החיידקים החיים בגוף האדם (פרויקט המִיקרוֹבִּיוֹם) . כמו כן, עדיין יש מיליוני מינים על פני כדור הארץ שמדענים שואפים לחקור את הגנום שלהם. האתגר של העשורים הבאים יהיה לשלב את כל בסיסי הנתונים הללו לכדי מערכת אחת. קפיצת המדרגה הבאה בביולוגיה תהיה להבין כיצד כל המערכות התאיות פועלות יחד, וזאת על ידי שילוב של בסיסי מידע גנומים ואפיגנומים (של השינויים החלים על גבי הדנ"א), פרוטאומיקה (מכלול החלבונים של התא) ועוד. עם הבנה מערכתית, יש ללמוד כיצד אפשר 'לתכנת' מחדש תאים, למשל כיצד אפשר להפוך כל סוג של תאים לכל סוג אחר, כיצד להפעיל או אף ליצור מעגלי בקרה מולקולריים שיופעלו בתנאים מסוימים.

בדיקות של מעבדות רפואיות ייעזרו יותר ויותר בטכנולוגיות הריצוף החדשות כדי לאבחן מחלות (הן גנטיות או בעלות נטייה גנטית) ואף לעזור בקביעת הטיפול המתאים ביותר לחולה. גם מעבדות לזיהוי פלילי ישתמשו בטכנולוגיה זו. בעשור הקרוב לא יימצא פתרון לכל חוליי האדם, אך סביר שילדינו ונכדינו ייהנו מפירות מהפכת הרפואה הגנומית.

מקורות והרחבה:

1. 'שם קוד: גנום האדם' מאת גל חיימוביץ'. גליליאו. גיליון 154 יוני 2011

2. פרויקט גנום הסרטן (06.2011): http://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/Census/

3. פרויקט הגנום האנושי. משרד האנרגיה האמריקאי.

4. 'הגנום - אין קץ להפתעות' - הרצאה לקהל הרחב של פרופ' דורון לנצט מנהל מרכז הגנום האנושי במכון ויצמן.

5. הכרות עם נושא הביולוגיה החישובית (ביואינפורמטיקה) בעברית ובאנגלית.

6. מקור התמונות – באתר פרויקט הגנום האנושי: http://genomicscience.energy.gov

7. ראיון עם פרנסיס קולינס מיזמי פרויקט הגנום האנושי, בקישור

קראו את המאמר קריאה ראשונית ברפרוף ואתרו מילים חדשות או שאינן מובנות.

1. הגדירו את המילים המודגשות ולפחות 4 מילים החדשות לכם.

קראו את המאמר בעיון, סמנו משפטים חשובים וענו על השאלות הבאות:

2. מה היו מטרות פרויקט הגנום?

3. תארו והסבירו שתי תגליות מפתיעות שהתבררו בעקבות פרויקט הגנום האנושי.

4. תארו בקצרה שני פרויקטים נוספים בהם נבדקו גֵנומים?

5. איזה יישום רפואי יכול להיות למידע שהתברר בפרויקט הגנום האנושי.

6. הציעו יישום המתבסס על המידע מפרויקט הגנום האנושי ואשר אינו מופיע במאמר.

בהצלחה

ריצ'רד רזניק על המהפיכה הגנומית, 2011