Giovanni de' Medici, nome alla nascita di Leone X, nacque a Firenze l'11 dicembre del 1475, secondogenito di Lorenzo il Magnifico e Clarice Orsini.

La sua carriera ecclesiastica, avviata fin dall'infanzia, fu parte integrante del progetto, coltivato dal padre, di ricostruire l'intesa tra la casa Medici e il Papato. Fu eletto Papa, nel 1513, assumendo il nome di Leone X, a trentotto anni, senza nemmeno essere sacerdote ma solo diacono, in una situazione politica difficile. Nel 1517, concluse il Concilio luteranese, ma fu debole e incerto nei confronti della ribellione e della riforma del monaco tedesco Martin Lutero. Leone X, il 15 giugno del 1520, pubblicò la bolla Exurge Domine nella quale condannò duramente il Monaco tedesco, minacciandone la scomunica.

Leone X fu amante del lusso e della bellezza e nonostante la sua scarsa personalità parve incarnare più di ogni altro papa gli ideali del Rinascimento: fu un vero principe, amante dell’arte e dei piaceri, con uno stile di vita più improntato all’aspetto laico che a quello apostolico.

Morì a Roma il 1 dicembre 1521 in modo improvviso: si parlò di avvelenamento, ma un'autopsia escluse l'ipotesi. Ebbe funerali modesti e una povera sepoltura in San Pietro; in seguito il suo feretro fu trasportato in S. Maria sopra Minerva e onorato di un monumento funebre disegnato da Antonio da Sangallo.

Clemente VII, questo è il nome scelto da Giulio Zanobi di Giuliano de’ Medici, quando salì al trono pontificio nel 1523. Esponente della famiglia fiorentina dei Medici, è nato a Firenze nel 1478. Giulio era il figlio naturale, poi legittimato, di Giuliano de’ Medici, fratello di Lorenzo il Megnifico. Da giovane fu affidato, dallo zio Lorenzo il Mgnifico; poco dopo, però lo zio lo prese direttamente sotto la sua protezione. Nel 1495, a causa delle sollevazioni popolari contro il cugino Piero, Giulio de' Medici scappò da Firenze per rifugiarsi prima a Bologna, poi a Pitigliano, Città di Castello e Roma, dove visse per molto tempo ospite del cugino cardinale Giovanni, il futuro papa Leone X.

Il 9 maggio 1513 fu nominato arcivescovo di Firenze da papa Leone X, che aveva ripreso la città sconfiggendo le truppe francesi alleate dei repubblicani fiorentini. Alla morte del nipote Lorenzo de' Medici (duca di Urbino), divenne anche signore della città; sia come arcivescovo sia come governatore. Si dimostrò un abile uomo di governo. Pur ricevendo spesso incarichi e missioni diplomatiche per conto del Papa non trascurò mai la sua arcidiocesi e volle conoscere la situazione di tutte le chiese sotto la sua giurisdizione.

Il 9 marzo 1517 fu nominato vicecancelliere di Santa Romana Chiesa, incarico che gli diede modo di mettere alla prova le sue qualità diplomatiche. Mentre cercava di organizzare una crociata contro i turchi dovette combattere contro la protesta di Martin Lutero e la successione dell'Impero che toccò al nipote Carlo, già re di Spagna.

Nel 1520, nella veste di arcivescovo di Firenze, sostenne le trattative per la creazione della diocesi di Sansepolcro, che venne eretta da papa Leone X il 17 settembre. Nel corso del 1521 la situazione di Firenze lo tenne lontano per molti mesi da Roma, ma l'improvvisa morte del papa, avvenuta alla fine dello stesso anno, lo costrinse a tornare a Roma per partecipare al conclave. L'anno successivo riuscì a sventare una congiura tramata contro di lui fu, ordita dai repubblicani fiorentini e fu inflessibile con i suoi nemici. Il 3 agosto 1523 l'opera diplomatica di Giulio giunse alla conclusione: venne ratificata l'alleanza tra il papato e Carlo V.

Giulio de' Medici fu eletto papa il 19 novembre 1523 nel Palazzo Apostolico. Al conclave, che si aprì il 1º ottobre, parteciparono 32 cardinali. Dopo l'elezione il de' Medici assunse il nome pontificale di Clemente VII. Fu incoronato il 26 novembre successivo.

Clemente ebbe uno dei papati più difficili della storia: scelta l'alleanza con i francesi piuttosto che con il nuovo imperatore Carlo V, con la consueta opzione di ribaltare le alleanze secondo il maggior profitto, non piacque per niente all'Imperatore, che organizzò un esercito tedesco-spagnolo con i tremendi Lanzichenecchi e marciò verso Roma, in una specie di crociata protestante contro la corruzione del papato. Giovanni dalle Bande Nere, l'unico condottiero di valore della famiglia, tentò di bloccare i Lanzichenecchi, ma morì tra grandi sofferenze dopo essere stato colpito da un archibugio in una battaglia presso il Po. Con la notizia del Sacco di Roma (1527) i fiorentini stessi si ribellarono ad Alessandro, cacciando lui e tutti i Medici dalla città (Terza cacciata). Clemente subì il tremendo saccheggio della città da parte dei Lanzichenecchi: il saccheggio, fu reso più crudele dall'appartenenza degli assalitori alla religione luterana, tanto che lo stesso imperatore ne rimase addolorato. Il 5 giugno il Pontefice fu fatto prigioniero e fu liberato a dicembre dietro la promessa del pagamento di un pesante indennizzo ed era pattuita la consegna di Parma, Piacenza e Modena.

Clemente VII, per evitare di ottemperare alle condizioni imposte dall'Imperatore, abbandonò Roma e, il 16 dicembre 1527, si ritirò a Orvieto e successivamente a Viterbo. Come detto, l'Imperatore, era addolorato dalla piega che avevano preso gli eventi, e quindi offrì la sua mano al papa: Carlo inviò un'ambasciata presso il Papa per fare ammenda dell'episodio. Clemente alla fine, non ritenendolo direttamente responsabile, lo perdonò. Così dopo questi accordi fu stipulata la Pace di Barcellona, secondo i termini della quale', il papa, il 24 febbraio 1530, incoronò ufficialmente a Bologna Carlo V imperatore, come pubblico segno di riconciliazione tra papato e impero, e, in cambio Carlo si impegnò a ristabilire a Firenze la signoria della famiglia Medici, abbattendo la repubblica fiorentina. Carlo V aiutò dunque Clemente VII a riconquistare Firenze alla famiglia dei Medici, con l'assedio del 1529-1530, da parte delle truppe imperiali. Firenze fu così consegnata ad Alessandro de' Medici (figlio illegittimo dello stesso Clemente VII), che sposò Margherita, figlia naturale di Carlo V. Ma mentre una tempesta si placava, ecco che il rifiuto di concedere l'annullamento del matrimonio al re Enrico VIII d'Inghilterra si trasformò in un ulteriore contrasto con il papa e diede inizio allo scisma anglicano.

Il papa morì a Roma il 25 settembre 1534, a soli 56 anni, dopo aver mangiato un'amanita phalloides (un fungo mortale). Secondo un'altra teoria, Clemente VII potrebbe essere stato assassinato mettendo dell'arsenico in una candela che il papa avrebbe portato in una processione, inalandone i fumi altamente tossici. Era stato un pontificato intensissimo e controverso, segnato dall'onta del Sacco di Roma, durato undici mesi. Clemente VII venne sepolto in Santa Maria sopra Minerva. Il suo mausoleo si trova di fronte a quello del cugino Leone X e fu disegnato da Antonio da Sangallo il Giovane.