Resumen de la charla

Un elefante blanco en la habitación o porqué considerar al cerebelo como parte del circuito de la adicción

Sorprende comprobar cuántos dogmas sobre el cerebelo han caído en las últimas décadas. No sólo en lo que respecta a las funciones de esta estructura, sino también a la evolución y anatomía del cerebelo. El cerebelo contiene el 80% de todas las neuronas cerebrales en sólo el 10% de la masa cerebral total. La masa total del cerebro humano es de 1.232 g, en la que se encuentran unos 77.000 millones de células. Sólo 16.000 millones de estas células cerebrales son neuronas. El cerebelo humano comprende 80 mil millones de células en una masa de 154 g; 60 mil millones son neuronas. De este modo, en comparación con el cerebro, el cerebelo incluye un número mucho mayor de neuronas, pero una menor cantidad de células de la glía. Además, en los mamíferos, la evolución del tamaño del cerebelo ha sido paralela a la de la corteza cerebral. Si aceptamos que la función depende de la estructura, este pequeño cerebro sería más relevante para explicar las funciones cerebrales de lo que nunca pensamos.

Las observaciones clínicas y experimentales del siglo XIX contribuyeron a establecer la visión del cerebelo como algo relacionado exclusivamente con las funciones motoras. Desde el principio, quedó claro que la coordinación era la principal función motora del cerebelo. Sin embargo, también en esta época se propusieron otras funciones. Por ejemplo, los frenólogos consideraban que el cerebelo era responsable de la sexualidad y del mal comportamiento sexual. Como curiosidad, más de un siglo después las investigaciones en humanos y otros mamíferos han apoyado de forma consistente la implicación del cerebelo en el comportamiento sexual. Otras funciones inesperadas del cerebelo son: la memoria y la experiencia emocional; la producción lingüística; la planificación; la predicción; la automatización de reglas; las conductas propositivas y motivadas; la adquisición de hábitos; la conducta social; o la toma de decisiones. Muchas de ellas representan el núcleo central de las alteraciones funcionales de la adicción y de aquellos trastornos mentales comórbidos.

Nuestro grupo de investigación lleva dos décadas aportando pruebas experimentales sobre los efectos de las drogas en los procesos de neuroplasticidad molecular, celular y estructural del cerebelo. Una experiencia repetida con cocaína induce cambios persistentes en los procesos de plasticidad a corto y largo plazo del cerebelo, ligados al incremento de BDNF y al tráfico de las subunidades del receptor AMPA. En este sentido, los efectos se asemejan a los inducidos en el estriado, con aumentos muy significativos de expresión de pro-BDNF o BDNF maduro y sus receptores, así como la externalización o internacionalización de las unidades Glu2R del receptor AMPA en las neuronas de Purkinje. Estas modificaciones en la expresión de proteínas van asociadas a cambios estructurales en las dendritas y terminales de los axones de Purkinje. El factor crucial para la dirección de los cambios en la plasticidad del cerebelo es la longitud del periodo de abstinencia (incubación) que precede a una nueva experiencia con la sustancia. Asimismo, la preferencia por estímulos predictores de la disponibilidad de cocaína (asociación droga-contexto) tiene dos correlatos en el cerebelo. Por un lado, se produce un aumento selectivo de la actividad neuronal en la zona apical de la capa granulosa del vermis. Por otro, se observa un fortalecimiento de las redes perineuronales de la corteza del cerebelo, que también observamos durante el periodo de incubación del “drug-seeking”, en animales que han escalado su consumo de cocaína. La degradación de estas redes de estabilización sináptica hace que la asociación droga-contexto decaiga antes, por tanto, su función pudiera estar relacionada con los procesos de consolidación.

En contra de lo que uno podría esperar dado nuestros resultados previos, la lesión de la región apical de la corteza del cerebelo, más que prevenir, promueve la adquisición de las memorias droga-contexto, y lo hace muy probablemente, desinhibiendo el circuito de la adicción y fortaleciendo las redes perineuronales de la corteza prefrontal. Es más, bajo condiciones en las que hay una pérdida de actividad de la corteza prefrontal, el cerebelo adquiere prominencia funcional. De hecho, al igual que ocurría con la lesión del cerebelo, la inactivación de la corteza prefrontal infralímbica aumenta la probabilidad de adquirir la asociación droga-contexto. Pero más importante, eleva la actividad neuronal y fortalece las redes perineuronales del cerebelo.  Por tanto, el cerebelo y corteza infralímbica parecen forma parte del mismo circuito, cuya función puede estar relacionada con el control inhibitorio de las conductas reguladas por las drogas. Se ha sugerido que esta reorganización prefronto-cerebelar puede exacerbar la pérdida de control en las conductas de búsqueda y obtención de la sustancia, favoreciendo el establecimiento del fenotipo compulsivo de consumo de la droga.