Domenico iniciou os estudos musicais junto do pai, aos dezasseis anos com a produção das óperas " Ottavia Restituita al Trono e ll Giustino", em Nápoles.

Em 1705, já com vinte anos, viajou para Veneza para estudar com o compositor italiano Francesco Gasparini. Mais tarde, esteve ao serviço da rainha polaca, para quem compôs sete óperas, tornando-se desse modo maestro da capela do embaixador Alexandre Gusmão. Em 1720, já reconhecido como um compositor famoso, viaja para Portugal para ensinar música ao irmão do rei D. João V,  D. António Francisco, e também à princesa D. Maria Bárbara. Um ano depois, foi para Madrid, onde permaneceu o resto da sua vida como maestro da capela da corte. 

Um ano depois do seu casamento com Maria Caterina Gentili, em 1729, fixa-se em Sevilha onde conheceu o estilo "flamenco". Mais tarde, em 1733, muda-se para Madrid para assumir o cargo de maestro da música da princesa Maria Bárbara, onde acaba por permanecer durante vinte e cinco anos, tendo ali os seus cinco descendentes. Após o falecimento da sua esposa, este fixa-se em Espanha onde compôs mais de quinhentas sonatas para cravo, sendo por isso memoravelmente recordado por muitos.

Scarlatti é também uma personagem da obra Memorial do Convento, de José Saramago, tendo como principal função enaltecer a importância da música, introduzindo o que mais tarde se conheceria como "musicoterapia".