Un dels primers grans noms femenins de la història de l’art, una pionera entre les pintores d'època moderna. Nasqué i fou educada a Cremona per un pare amb inquietuds humanistes i que sabia que tant la música com la pintura eren habilitats que es podien cultivar en una dona noble. De fet, una educació prou exquisida i bons contactes la portaren a ser “menina” o dama d'honor d'Isabel de Valois, reina d'Espanya. A la cort hi va fer alguns retrats notables, tant de la mateixa reina, com de Felip II i altres membres de la cort (algunes d’aquestes obres durant molt temps havien estat atribuïdes a pintors com Sánchez Coello o Pantoja de la Cruz). 

Durant el seu aprenentatge va ser alumna del mateix Miquel Àngel. En la seva primera trobada amb el geni renaixentista, ell li va demanar que dibuixes un nen plorant i ella va fer “Nen mossegat per un cranc”, que va inspirar pressumptament Caravaggio (o també la seva coneguda obra “Noi mossegat per una sargantana”). Aleshores el mestre va reconèixer les grans aptituds artístiques d’ella.

De la seva producció, es conserven unes 50 obres, destaquen a més dels retrats cortesans, els seus retrats familiars (amb els pares i les germanes) i els autoretrats (en tenim 16).

Sofonisba  es va casar amb gairebé 40 anys amb el noble sicilià Fabrizio Moncada i va quedar vídua aviat. Es va tornar a casar amb Orazio Lomellino, un mariner 15 anys més jove que ella. 

Va viure fins als 95 anys i fins al final va ser admirada i respectada, com posa de manifest que un pintor com Anton Van Dyck la visités a Palerm i li fes un magnífic retrat. I va ser aquí on la pintora morirà i serà enterrada a San Giorgio dei Genovesi.