L'origine del nome è legato a una tradizione religiosa: tre fratelli Alfio, Filadelfo e Cirino, di nobile famiglia spagnola, furono deportati in Sicilia, intorno al 253 d.C., e martirizzati perché cristiani. Secondo la tradizione, i tre Santi Fratelli nel loro viaggio da Taormina verso Trecastagni, attraversarono il luogo, dove oggi sorge Sant'Alfio.

Fonti documentali attestano che alla fine del 1600 alcuni proprietari acesi e catanesi ottennero dal Vescovo di Catania la concessione in enfiteusi di terre sul versante sud-orientale dell'Etna, nel territorio di Mascali, e costruirono i primi caseggiati rurali. Il centro storico risale agli inizi del 700 e ruota attorno all'attuale Chiesa Madre. Nel 1815 Giarre si staccò da Mascali portando con se la borgata di Sant'Alfio, che costituiva una delle sette torri della contea di Mascali. Nel 1923 Sant'Alfio divenne Comune autonomo comprendendo anche i borghi di Milo e Fornazzo, che a loro volta divennero un unico Comune autonomo nel 1955. 

L'economia del paese è legata principalmente alla produzione del vino, che nel corso del tempo lo ha reso uno dei maggiori paesi produttori ed esportatori dell'area etnea. Sant'Alfio è stato etichettato, infatti, come "Città del Vino".

L'attività turistica è in fase di crescita.

Di grande pregio la Chiesa Madre, realizzata tra il XVIII e il XIX secolo, la cui facciata è interamente in pietra lavica; la chiesa del Calvario, una piccola struttura, costruita  da due sacerdoti per le celebrazioni del Venerdì Santo, che al suo interno conserva altari in legno, realizzati artigianalmente; la chiesa di Nucifori e la chiesa di Magazzeni, eretta nel 1958 come segno di ringraziamento per lo scampato pericolo dell'eruzione vulcanica.