1121實驗室專注於以結構生物學的角度研究細胞內蛋白質的結構與功能。我們利用異源表達及純化技術，大量獲取重組蛋白，為產業應用打下基礎。近年來，我們關注於蛋白-蛋白之間或是蛋白-抑制劑之間交互作用機制，並引入人工智慧模擬和分子演化概念，探討蛋白質結構演化與生物演化之關聯。 

　　在產業運用上，重組蛋白技術已成為生物技術公司的核心技術之一，結合蛋白質結構基礎知識，對藥物開發等方面具有重要意義。

在我們實驗室可能會學/用到的酷東西

近年研究主題

• HDAC蛋白小分子藥物開發

• 解析 FKS1 的結構以開發下一代抗真菌藥物

• WRKY63與HDA15的分子調控機制

• CYCT1;3, CDKC;2與HDA15結合之結構與調控及演化

• JMJ28組蛋白去甲基酶交互作用與演化

HDAC蛋白小分子藥物開發

　　組蛋白去乙醯基酶（Histone deacetylase, HDAC）是一個包含18個表觀遺傳修飾蛋白的家族，透過去除組蛋白上的乙醯基修飾（acetylation）來調控基因表達。HDAC在癌症中會影響癌細胞的增殖、細胞凋亡、細胞轉移和血管生成，研究也發現他們與代謝性和免疫疾病有關。然而，這些蛋白仍缺乏具有專一性且有效的抑制劑，有些蛋白的功能甚至都還沒有被研究透徹。我們實驗室目前已成功純化出HDAC6, HDAC7, HDAC10，並與藥學系合作開發一系列具有專一性的小分子抑制劑，未來有機會作為治療癌症及其他疾病的藥物。

解析 FKS1 的結構以開發下一代抗真菌藥物

　　FKS1（FK506 sensitive 1）是真菌的  β 1-3 葡聚醣合成酶，也是許多抗真菌藥物藥物如 echinocandins 與 Ibrexafungerp 的標靶。但目前不清楚這些抑制劑如何與 FKS1 交互作用，因此我們希望利用冷凍電子顯微鏡解開 echinocandins、Ibrexafungerp 和 FKS1 複合體的結構，藉此理解這兩群化合物如何抑制 FKS1。

　　除此之外，也期望解析調控 FKS1 活性的關鍵蛋白－ Rho1p 和 FKS1 複合體的結構。希望理解 Rho1p 的構型改變如何影響 FKS1 的活性，並設計相應的抑制劑來以新機制抑制 FKS1 的活性。

WRKY63與HDA15的分子調控機制

　　組蛋白去乙醯酶（HDA）藉由去除組蛋白上的乙醯調控表觀遺傳（epigenetic)。阿拉伯芥中組蛋白去乙醯酶 HDA15 已被發現和轉錄因子 WRKY63 坐落於同一個複合體中。但此複合體的功能尚不清楚。我們發現 HDA15 可以和 WRKY63 在體外有交互作用的複合體，並使 HDA15 的去乙醯活性上升。在之後的研究中，我們將測試 WRKY63 是否為 HDA15 的受質，並解析 WRKY63-HDA15 複合體的結構。

CYCT1;3, CDKC;2與HDA15結合之結構與調控及演化

　　週期素（Cyclin CYC）及週期素依賴性激酶（CDK）因其在細胞週期上的作用而被發現，具有調節細胞週期的作用，而後也發現它們在轉錄上也具有調節的功能。基於先前的一系列生化分析，HDA15的鋅指區域與CDKC;2及週期素之間存在直接交互作用並通過磷酸化調節其活性，然而其中維持、形成此複合體的關鍵結構尚處不明，透過研究三者的結構模擬、活性分析和演化關係，希望進一步了解三者對於植物生理的影響。

JMJ28組蛋白去甲基酶交互作用與演化

　　JMJ28 是一種在阿拉伯芥中發現的去甲基酶，由 WRC、RING finger 和 JmjC 域組成。先前研究表明其會與轉錄因子 FBH 及 COMPASS 複合體交互作用，影響組蛋白 H3K9 和 H3K4 的甲基化。我們實驗室目前通過表達純化 JMJ28 不同組成域的蛋白，以進行後續的功能及交互作用測試，並通過結構模擬和序列比對探究其結構和演化關係，以進一步理解其對植物生理的影響。