dock07

Компьютерная разработка синтетических вакцин: докинг с ограничениями

Каткова Е.В., Жабин С.Н.

Студентка, научный сотрудник

Московский государственный университет имени М.В.Ломоносова, Москва, Россия. НИВЦ МГУ

E–mail: katkova_aya@bk.ru

Вакцинация – способ предупреждения и лечения целого ряда инфекционных заболеваний, таких как грипп, туберкулез, гепатит Б. В настоящее время наиболее безопасными и простыми в производстве являются синтетические вакцины – небольшие пептиды, содержащие только небольшой фрагмент возбудителя, изготовленные с помощью генной инженерии и органического синтеза. Они связываются в клетках с белками главного комплекса гистосовместимости и вызывают иммунный ответ организма[1]. Процессы взаимодействия синтетической вакцины с организмом вполне предсказуемы и могут служить предметом рационального компьютерного дизайна. Для того чтобы оценить, какой иммуногенностью обладает пептид нужно правильно позиционировать его в активном центре белка и найти глобальный минимум функции свободной энергии связывания пептида с белком.

В случае небольших молекул (до 15 степеней свободы) задача позиционирования лиганда в активном центре (докинга) и нахождения минимума функции в 21-мерном пространстве решаема на современных компьютерных мощностях за приемлимое количество времени при использовании, например, генетического алгоритма. Общее количество степеней свободы пептида больше 20 – максимальной размерности задачи, с которой еще справляется стандартный генетический алгоритм докинга. Поэтому, для эффективного поиска необходимо наложить некие дополнительные условия, которые позволяют сократить размерность пространства поиска. Процедура, реализованная в программе «Astra» использует тот факт, что при связывании эпитопа в белках ГКГ концевые аминокислоты всегда принимают сходные геометрические положения. В полной мере это относится к 2 первым и 2 последним аминокислотам эпитопа, положения которых можно считать практически фиксированными из-за сильных стерических ограничений при взаимодействии с активным центром белков ГКГ класса 1. В настоящей работе был реализован в программе «Astra» генетический алгоритм докинга с закрепленными концами. Программа была валидирована на структурах «белок главного комплекса гистосовместимости – нативный пептид», взятых из базы данных PDB. Были найдены оптимальные значения параметров генетического алгоритма. Было показано, что при выбранных значениях параметров программа успешно находит правильное положение нативного петида в активном центре белка. Время, требуемое для оценки положения и энергии одного пептида – 2-4 часа. Для сравнения, было проведено позиционирование ненативных пептидов в структуры ГКГ, взятые из базы данных PDP. Было показано, что энергии связывания ненативных пептидов существенно отличаются от энергий связывания нативных пептидов для данного типа ГКГ.

Этот алгоритм был применен для поиска потенциального противоракового препарата. В качестве иммуногенного белка, на основе которого может быть получена вакцина, был взят белок BORIS, экспрессирующийся при различных видах рака грудных желез[2]. Построив по известной аминокислотной структуре белка ряд всевозможных олигопептидов (лигандов для позиционирования), получили набор потенциальных противораковых вакцин. Расположение в щели ГКГ и энергия связывания каждого пептида были рассчитаны с помощью программы «Astra».

Литература

1. Stanley A.Plotkin “Vaccines: past, present and future”/ Nature medicine, 11: p.S5-S11, 2005

2. Loukinov D., Ghochikyan A., Mkrtichyan M., T.E. Ichim, Lobanenkov V., D.H. Cribbs, M.G. Agadjanyan “Antitumor Efficacy of DNA Vaccination to the Epigenetically Acting Tumor Promoting Transcription Factor BORIS and CD80 Molecular Adjuvant” / Journal of Cellular Biochemistry 98: p.1037–1043, 2006

Каткова Е.В., Жабин С.Н. Компьютерная разработка синтетических вакцин: докинг с ограничениями // XV Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых учёных Ломоносов-2009, Секция «Физика», Подсекция "Биофизика", p.8-9.

Материалы докладов XVI Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» / Отв. ред. И.А. Алешковский, П.Н. Костылев, А.И. Андреев. [Электронный ресурс] — М.: Издательство МГУ, 2009. — 1 электрон. опт. диск (CD-ROM); 12 см. - Систем. требования: ПК с процессором 486 +; Windows 95; дисковод CD-ROM; Adobe Acrobat Reader. [Адрес ресурса в сети интернет: http://www.lomonosov-msu.ru/2009/ Подсекция "Биофизика" http://www.lomonosov-msu.ru/archive/Lomonosov_2009/htm/23_3.pdf.htm Текст http://www.lomonosov-msu.ru/archive/Lomonosov_2009/htm/23_3.pdf.htm