Embedded Files
http://ru.wikipedia.org/wiki/Гематоэнцефалический_барьер 20/11/10
Последнее изменение этой страницы: 22:08, 14 ноября 2010.
Гемато-энцефалический барьер
Гемато-энцефалический барьер
Материал из Википедии — свободной энциклопедии(Перенаправлено с Гематоэнцефалический барьер)
Гема́то-энцефали́ческий барье́р (ГЭБ) (от др.-греч. αἷμα, род. п.αἵματος — «кровь» и др.-греч. ἐγκέφαλος — «головной мозг») — физиологический барьер между кровеносной системой ицентральной нервной системой. ГЭБ имеется у всех позвоночных.
Главная функция ГЭБ — поддержание гомеостаза мозга. Он защищает нервную ткань от циркулирующих в кровимикроорганизмов, токсинов, клеточных и гуморальных факторовиммунной системы, которые воспринимают ткань мозга как чужеродную. ГЭБ выполняет функцию высокоселективного фильтра, через который из кровеносного русла в мозг поступают питательные вещества, а в обратном направлении выводятся продукты жизнедеятельности нервной ткани.
Вместе с тем, наличие ГЭБ затрудняет лечение многих заболеванийцентральной нервной системы, так как он не пропускает целый рядлекарственных препаратов.
Развитие концепции гемато-энцефалического барьера
Развитие концепции гемато-энцефалического барьера
Первое свидетельство о существовании ГЭБ было получено в 1885 году Паулем Эрлихом. Он обнаружил, что введённый в кровеносное русло крысы краситель распространился по всем органам и тканям, кроме мозга[1]. В 1904 году он высказал неверное предположение о том, что краситель не проникает в ткань мозга при внутривенном введении, так как не имеет к ней сродства[2]. Южноафриканский хирург Эдвин Гольдман (1862—1913), ученик Эрлиха, обнаружил в1909 году, что введённый внутривенно красительтрипановый синий не проникает в ткань мозга, но окрашивает сосудистое сплетение его желудочков[3]. В1913 году он показал, что краситель, введенный вспинномозговую жидкость собаки или лошади, проникает в ткань головного и спинного мозга, а периферические органы и ткани при этом не окрашиваются[4]. На основании этих опытов, Гольдман предположил наличие барьера между мозгом и кровью, который задерживает нейротоксические вещества[5].
В 1898 году венские патологи Артур Бидль (1869—1933) и Рудольф Кра́ус (1868—1932) показали, что при введении желчных кислот в кровеносное русло нейротоксический эффект не возникал, однако при инъекции непосредственно в ткань мозга развивалась кома[6]. Немецкий невропатолог Макс Левандовский повторил опыты Бидля и Крауса с гексацианоферратом калия. Получив схожие результаты, он впервые использовал термин «Blut-Hirn-Schranke» (перегородка между кровью и мозгом, 1900), принятый впоследствии также и ванглоязычной литературе (blood-brain barrier)[7][8].
В 1915 году швейцарский нейроанатом Константин фон Монаков в Цюрихе предположил, что хориоидное сплетение и нейроглия играют барьерную функцию.[9] В последующие годы им совместно с сотрудниками было опубликовано несколько сугубо гистологических трудов, посвящённых хориоидному сплетению, которое один из его учеников (чилийский психоаналитик Фернандо Алленде-Наварро, 1890—1981) в публикации 1925 годаименует «экто-мезодермальным барьером» (фр. barrière ecto-mésodermique).
Термин «гемато-энцефалический барьер» (фр. barrière hémato-encéphalique) был введён в научный обиход[9] швейцарским, а затем советским физиологом Линой Соломоновной Штерн (первой женщиной-членом Академии наук СССР)[11] в совместном со своими студентами Эрнестом Ротлиным и Раймондом Готье сообщении Женевскому медицинскому обществу (Société de Biologie et Médecine) за 21 апреля 1921 года[12][13]:
Между мозгом, с одной стороны, и спинномозговой жидкостью, с другой, есть особый аппарат или механизм, способный просеивать вещества, обыкновенно присутствующие в крови или случайно проникшие в неё. Мы предлагаем называть этот гипотетический механизм, пропускающий одни вещества и замедляющий или останавливающий проникновение других веществ, гемато-энцефалическим барьером.[14][15]
Первые сообщения Лины Штерн и Эрнеста Ротлина на заседании Société de physique et d’histoire naturelle de Genève и их публикация в Schweizer Archiv für Neurologie und Psychiatrie о наличии защитного барьера между мозгом и кровяным руслом относятся к 1918 году.[16] Штерн и Ротлину посредством тончайшей канюли удалось ввести 1 мг кураре в пространство четвёртого желудочкаэкспериментального животного и зафиксировать медленную диффузиюнейротоксина из спинномозговой жидкости сквозь лептоменингиальные мембраны в глубокие ядра мозжечка. В1921 году выходит первая обзорная статья Л. С. Штерн в Schweizer Archiv für Neurologie und Psychiatrie, а в 1923 году её влиятельная работа «La barrière hémato-encéphalique dans les conditions normales et pathologiques», включённая в двухтомный коллективный сборник, посвящённый честованию 70-летнего юбилея Константина фон Монакова (1853—1930) и изданный тем же журналом.[17] В последнем обзоре, помимо обобщения экспериментальных и гистологических исследований ГЭБ, его роли в нормальной физиологии и нейропатологии, Штерн также рассматривает и его роль в фармакодинамике и фармакокинетике нейротропных препаратов. В последующие годы Штерн, основываясь на анализе обширного экспериментального материала, сформулировала положения о ГЭБ и определила его значение для деятельности центральной нервной системы[18]. В 1935 годупод её редакцией был опубликован первый коллективный сборник, целиком посвящённый данной теме («Гемато-энцефалический барьер», М.—Л.: Биомедгиз, 1935). За исследования гемато-энцефалического барьера Л. С. Штерн в 1943 году была награждена Сталинской премией, чью денежную составляющую она передала на строительство санитарного самолёта.[19]
В 1930-х годах было сформулировано различие между гемато-энцефалическим и гемато-ли́кворным барьером[5][20][21].
Морфологические структуры, ответственные за ГЭБ, были детально изучены в 1960-х годах методамиэлектронной микроскопии [22][23].
Основатель учения о ГЭБ Пауль Эрлих
Макс Левандо́вский (1876—1916) впервые использовал термин «Blut-Hirn-Schranke» (перегородка между кровью и мозгом) в1900 году
Термин «гемато-энцефалический барьер» в1921 году предложила Лина Соломоновна Штерн, первая женщина-профессор (professor extraordinaire) Женевского университета (1918)[10]
Функции
Функции
Масса головного мозга человека составляет приблизительно 2 % от массы его тела. При этом потреблениекислорода центральной нервной системой составляет 20 % от общего потребления кислорода организмом. Также, в противоположность другим органам, мозг обладает наименьшими запасами питательных веществ. Нервные клетки не могут обеспечить свои энергетические потребности путём одного лишь анаэробногогликолиза. Прекращение поступления крови к мозгу в течение нескольких секунд приводит к потере сознания, а через 10 минут наступает гибель нейронов [22]. Такие энергетические потребности головного мозга обеспечиваются за счет активного транспорта кислорода и питательных веществ через ГЭБ[24].
Нормальное функционирование мозга возможно также лишь в условиях электролитного и биохимическогогомеостаза. Колебания pH, концентрации калия в крови и других показателей не должны влиять на состояние нервной ткани. Циркулирующие в кровеносном русле нейромедиаторы не должны проникать в нервную ткань, где они могли бы изменить активность нейронов[22]. Также мозг должен быть защищён от попадания в него чужеродных агентов, таких как ксенобиотики и патогенные микроорганизмы. ГЭБ — это также и иммунологический барьер, так как он непроницаем для многих микроорганизмов, антител и лейкоцитов[25][26].
Система кровеносных сосудов центральной нервной системы имеет ряд структурно-функциональных особенностей, отличающих их от сосудов других органов и тканей. Эти особенности обеспечивают функции питания, выведения продуктов жизнедеятельности и поддержания гомеостаза[22].
Нарушения ГЭБ могут вызывать поражения центральной нервной системы. Целый ряд неврологических заболеваний напрямую или косвенно связан с повреждением ГЭБ[24].
Строение
Строение
Основным элементом структуры ГЭБ являютсяэндотелиальные клетки. Особенностью церебральных сосудов является наличие плотных контактов между эндотелиальными клетками. В структуру ГЭБ также входят перици́ты иастроци́ты[22]. Межклеточные промежутки между эндотелиальными клетками, перицитами и астроцитами нейроглии ГЭБ меньше, чем промежутки между клетками в других тканях организма. Эти три вида клеток являются структурной основой ГЭБ не только у человека, но и у большинствапозвоночных[27][28].
Строение ГЭБ — от ткани мозга к плотному контакту
Сравнительная схема строения периферического и церебрального капилляров
Эндотелий
Эндотелий
Основная статья:Эндотелий
Капиллярные сосуды выстланы эндотелиальными клетками. Эндотелий сосудов большинства тканей содержит открытые промежутки (фенестра́ции) диаметром около 50 нм и межклеточные щели от 100 до 1000 нм. Через эти промежутки вода и растворённые в ней вещества циркулируют между кровью и межклеточным пространством. Отличительной особенностью сосудов центральной нервной системы является отсутствие как фенестраций, так и межклеточных щелей между эндотелиальными клетками[29]. Таким образом эндотелиальная выстилка капилляров мозга является сплошной[30].
Другим отличием эндотелия церебральных капилляров от периферических является низкое содержание в них пиноцито́зных пузырьков (вези́кул)[8][31].
Количество митохондрий в эндотелиальных клетках сосудов мозга в 5-10 раз выше, чем в эндотелии периферических сосудов. Столь высокое содержание митохондрий связано со значительными энергетическими потребностями эндотелиальных клеток ГЭБ, осуществляющих активный транспорт и обмен веществ[26]. (Митохондрии — это органеллы, в которых происходит синтез молекул АТФ, являющихся основным источником энергии для клеток.)
ГЭБ является также метаболическим или ферментативным (энзиматическим) барьером [5][32][33][34][35]. На поверхности клеточных мембран эндотелиальных клеток ГЭБ находится целый ряд ферментов, причём в значительно большем количестве, чем на мембранах других клеток паренхимы. Это такие ферменты, как гамма-глутамилтрансфераза и фосфатаза (в частности глюкоза-6-фосфатаза), катехол-О-метилтрансфераза,моноаминоксидаза и цитохром Р450[36][37][38]. Благодаря высокой концентрации ферментов в эндотелиальных клетках ГЭБ, многие вещества метаболизируются при транспортировании через цитоплазму этих клеток [8]. Высота (размер в направлении, перпендикулярном стенке сосуда) эндотелиальной клетки ГЭБ составляет от 3 до 5 мкм. (Для сравнения, высота энтероцитов, эпителиальных клеток кишечника, 17-30 мкм)[39]
Соотношение холестерина к фосфолипидам в эндотелиальных клетках ГЭБ такое же, как и в эндотелиальных клетках периферических сосудов, и составляет ≈ 0,7[40]. Пассивный транспорт через клеточные мембраны ГЭБ происходит так же, как и пассивная диффузия в других эндотелиальных клетках[41]. В мембранах эндотелиальных клеток содержится большое количество каналов, проницаемых для молекул воды. Они позволяют диффузию воды между мозгом и кровеносной системой[42].
Благодаря отсутствию фенестраций и небольшому числу пиноцитарных везикул, эндотелиальная выстилка капилляров мозга становится механическим барьером для крупных молекул и инородных веществ. Кроме этого, ГЭБ обладает значительнымэлектрическим сопротивлением — около 1500—2000 Ом. (Для сравнения, электрическое сопротивление для стенок капилляровмышечной ткани составляет лишь 30 Ом.)[43]
Схематическое строение сосудистой стенки артерии,артериолы и капилляра мозга
Плотные контакты
Плотные контакты
Эндотелиальные клетки сосудов мозга плотно прилежат друг к другу. Между их стенками образуются так называемые плотные контакты, роль которых в обеспечении ГЭБ состоит в том, что они предотвращают проникновение в ткань мозга различных нежелательных веществ из кровеносного русла[44][45]. Плотные контакты между эндотелиальными клетками блокируют межклеточный (парацеллюля́рный)пассивный транспорт[46][47][48]. При этом блокируется парацеллюлярный транспорт веществ как из кровеносного русла в ткань мозга, так и в обратном направлении — из мозга в кровь[28].
Большое количество трансмембранных белков, таких как окклюди́н, разнообразные клауди́ны и замыкательные адгезионные молекулы связывают латеральные отделы клеточных стенок между собой, участвуют в формировании плотных контактов и делают возможным межклеточный транспорт и обмен веществ[49]. Основными белками, обеспечивающими адгезию эндотелиальных клеток и формирование плотных контактов, являются клаудин-5 и клаудин-24 [50]. Нокаут гена CLDN5, ответственного за синтез белка клаудина-5, приводило у экспериментальных мышей к тому, что их ГЭБ становился проницаемым для молекул с молярной массой до 800 г/моль. Такие генетически изменённые животные умирали через несколько часов после рождения[51].
Схематическое изображение плотного контакта
Базальная мембрана
Базальная мембрана
Основная статья: Базальная мембрана
Эндотелиальные клетки полностью покрывают подлежащий белковый слой, называемый база́льной мембраной[30]. Вертикальный размер базальной мембраны колеблется от 40 до 50 нм. Она различима только подэлектронным микроскопом. Состоит в основном из коллагена IV типа, гепаринсульфат-протеоглика́нов, ламини́нов, фибронекти́на и других белковвнеклеточного матрикса. Со стороны мозга базальная мембрана ограничена плазматической мембраной пластинчатых окончаний отростков астроцитов[8][46].
Базальная мембрана эпителиальной клетки
Перициты (подоциты)
Перициты (подоциты)
Основная статья: Перицит
Перициты, ранее называвшиеся по имени первооткрывателя Шарля Мари Бенджами́на Руже́ (1824—1904) клетками Руже[52], являются составной частью ГЭБ[53]. Они обладают несколькими важными для его функционирования свойствами: способностью к сокращению, регулированию функций эндотелия и макрофага́льной активностью[54].
Около 20 % поверхности эндотелиальных клеток церебральных капилляров покрыты относительно маленькими, овальными перицитами. Каждая 2—4-я эндотелиальная клетка имеет контакт с клеткой-перицитом[28]. В основном перициты располагаются в местах контакта эндотелиальных клеток[55][56]. Перициты имеются практически во всех артериолах, венулах и капиллярах организма. Уровень покрытия ими эндотелиального слоя капилляра коррелирует с проницаемостью сосудистой стенки. В органах и тканях с проницаемой сосудистой стенкой они могут мигрировать из кровеносного русла в межклеточное пространство. Так, например, в капиллярах скелетной мускулатуры соотношение перициты:эндотелиоци́ты составляет 1:100[57][58].
Перициты, как и эндотелиоциты, располагаются на базальной мембране[30].
Также перициты синтезируют целый ряд вазоактивных веществ[58] и играют важную роль в а́нгиогене́зе[59][60].
Щелевые клеточные соединения (схема)
Электронномикроскопическое изображение перицита (справа) и просвета сосуда с тремяэритроцитами (слева)
Клеточные контакты перицит — эндотелиоцит
Перициты крепко связаны с эндотелиоцитами. Эта связь осуществляется благодаря трём типам контактов:щелевым соединениям, фокальным адгезиям и инвагинациям мембраны одной клетки в полость другой[54]. Щелевые соединения непосредственно связывают цитоплазму двух клеток, являясь проницаемыми для ионов и небольших молекул[61]. С помощью фокальных адгезий осуществляется прочная механическая связь двух типов клеток[62]. Инвагинации участков цитоплазмы одной клетки в другую обеспечивают как механическое связывание, так и межклеточный обмен веществ[54][63].
Благодаря тесным контактам клетки опосредованно влияют на митотическую активность, экспрессию генов и, соответственно, фенотип друг друга[59].
Сократительная функция
Перициты содержат большое количество способного к сокращению белка актина. Благодаря этой своей структурной особенности они в состоянии изменять просвет капилляров и таким образом регулировать местноекровяное давление[64][65].
Макрофагальная активность
Основная статья: Макрофаги
Данное свойство характерно только для церебральных перицитов. В капиллярной сети мозга они выполняют функцию макрофагов. Соответственно в цитоплазме церебральных перицитов располагается большое количестволизосом. В культуре тканей доказана способность перицитов к фагоцитозу[54][66][67] и презентации антигенов[68][69].
Макрофагальные свойства перицитов образуют «вторую линию защиты мозга» от нейротоксических молекул, которые преодолели барьер эндотелиальных клеток[70]. Таким образом они являются важной составной частью иммуной системы мозга. Сбой макрофагальной активности перицитов может стать одним из факторов развития целого ряда аутоиммунных заболеваний. Имеются данные об опосредованной роли перицитов в развитииболезни Альцгеймера[71][72].
Астроциты
Астроциты
Основная статья: Астроцит
Астроциты — большиенейроглиальные клетки звёздчатой формы. Своими отростками они выстилают стенки мозговых капилляров со стороны мозговой ткани. В то же время, несмотря на то, что пластинчатыми окончаниями их клеточных отростков выстлано около 99 % капиллярных сосудов, астроциты не выполняют прямой барьерной функции[28][73]. Астроциты тесно взаимодействуют с эндотелиальными клетками. Между ними осуществляется постоянный обмен веществ[74]. Астроглиальные клетки индуцируют возникновение и формирование ГЭБ. При проведении экспериментов по пересадке сосудов мозга в периферические органы и наоборот — периферических сосудов в ткань головного мозга, отмечено формирование ГЭБ в периферических сосудах, пересаженных в мозг (образование плотных контактов, перестройка эндотелиальных клеток), и разобщение эндотелиальных клеток и появление фенестраций между ними при пересадке мозговых сосудов[22][75]. Также in vitro показано влияние астроцитов на фенотип эндотелия. В клеточной культуре, содержащей астроциты и эндотелиоциты, отмечено более плотное расположение эндотелия по сравнению с его чистой клеточной культурой[76].
Астроциты выделяют целый ряд веществ, которые влияют на проницаемость эндотелия[77]. Эндотелиоциты в свою очередь выделяют ингибирующий лейкемию фактор (LIF), цитоки́н интерлейки́н-6, которые воздействуют на процесс дифференциации астроцитов[77]. Расстояние от пластинчатых окончаний отростков астроцитов до клеток эндотелия и перицитов составляет всего лишь 20 нм[78][30].
Главными задачами астроглиальных клеток является обеспечение нейронов питательными веществами и поддержание необходимой концентрации электролитов внеклеточного пространства[77][79]. Астроциты синтезируют большую часть необходимого клеткам мозга холестерина. Холестерин не проникает через ГЭБ. В то же время в ткани мозга находится 25 % от общего холестерина организма. Бо́льшая его часть входит в составмиелина, который окутывает отростки нейронов аксоны. Нарушения процессов миелинизации нервных волокон вызывают развитие демиелинизирующих заболеваний, в частности рассеянный склероз[80].
Пластинчатые окончания отростков астроцитов неплотно покрывают со стороны мозга базальную мембрану сосудистой стенки с расположенными на ней эндотелиоцитами и перицитами. За счёт этого между эндотелиоцитами и тканью мозга возможна прямая диффузия различных веществ[77].
Заболевания, при которых происходит прямое или опосредованное поражение астроцитов (например, болезнь Альцгеймера, астроцитомы), сопровождаются нарушением функционирования ГЭБ.
Астроцит (окрашен зелёным) в клеточной культуре
Взаимоотношение астроцитов и эндотелиоцитов
Области мозга без ГЭБ
Области мозга без ГЭБ
ГЭБ имеется в капиллярах большинства, но не всех областей мозга. В 6 анатомических образованиях мозга ГЭБ отсутствует:
- Самое заднее поле (лат. area postrema) ромбовидной ямки (дна IV желудочка) — располагается между треугольником блуждающего нерва (лат. trigonum nervi vagi) с окаймляющим его самостоятельным канатиком (лат. funiculus separans) и бугорком тонкого ядра[81]
- Шишковидное тело (лат. corpus pineale) (синоним — эпифиз)
- Нейрогипофиз
- Прикреплённая пластинка (лат. lamina affixa) — эмбриональный остаток стенки конечного мозга, покрывающий верхнюю поверхность таламуса. Медиально она истончается, образует извитую пластинку — сосудистую ленту (лат. tenia choroidea)[82]
- Субфорника́льный орган
- Субкомиссура́льный орган
Данная гистологическая особенность имеет своё обоснование. Так например, нейрогипофиз выделяет в кровьгормоны, которые не могут пройти через ГЭБ, а нейроны (лат. area postrema) улавливают в крови наличие токсических веществ и стимулируют рвотный центр[83]. Защитным барьером соседней с данными образованиями мозговой ткани является скопление таницитов. Они представляют собой клетки эпендимы с плотными контактами[84].
Мозговой кровоток
Мозговой кровоток
Мозг взрослого человека содержит сеть из более чем 100 миллиардов мелких сосудов суммарной протяжённостью около 600 км[41]. В среднем просвет капилляра составляет около 40 нм[85]. Наибольшая их плотность отмечена в коре головного мозга — от 300 до 800 капилляров на 1 мм³ ткани[22].
Суммарная поверхность стенок сосудов мозга составляет 12 м².[86] — 20[87] Ежеминутно через сосудистую сеть мозга протекает около 610 мл крови со средней скоростью 1 мм/с создавая давление на её стенки 15-35 мм рт. ст.[26] Через капиллярное русло мозга она проходит значительно быстрее (в среднем за 5 секунд), чем в других органах и тканях (для сравнения, в кишечнике, площадь сосудов которого достигает 180 м² среднее время прохождения крови (англ. mean transit time) равно 40 часам[88][89], а в печени с 70 м² — 30 секундам[90][91][92].
Развитие
Развитие
До конца 20-го столетия считалось, что у эмбриона и новорожденных ГЭБ не сформирован в полной степени и соответственно не выполняет своей функции. Причиной этого до сих пор широко распространённого мнения являются недостатки ранее проводившихся физиологических опытов. Эксперименты заключались в введении либо связанных с белками красителей, либо других маркеров взрослым животным и эмбрионам. Первые подобные опыты проводились в 1920 году [93]. Маркеры, вводимые эмбрионам, проникали в ткань мозга испинномозговую жидкость, в то время как у взрослых животных — нет. В ходе данных экспериментов был допущен ряд методических ошибок (использование чрезмерного объёма вводимого вещества, повышениеосмотического давления), из-за которых происходило частичное повреждение сосудистой стенки и соответственно маркер попадал в ткань мозга[94][95][96]. При правильной постановке экспериментов пассажа маркера через сосудистую сеть отмечено не было[97][98][99].
В крови плода в большом количестве содержатся молекулы таких веществ как альбумин, α1-фетопротеин итрансферрин, отсутствуя при этом в межклеточном пространстве ткани мозга[100]. В эмбриональном эндотелии обнаружен транспортёр Р-гликопротеин[101]. Это свидетельствует о наличии ГЭБ в пренатальном периоде. В ходе развития организма происходит дальнейшее совершенствование ГЭБ[100].
Для небольших поляризованных молекул, например инулина и сахарозы, проницаемость ГЭБ эмбриона и новорожденного значительно выше, чем у взрослых[102][103][104]. Схожий эффект отмечен и для ионов[105]. Транспорт аминокислот и инсулина через ГЭБ значительно ускорен, по всей видимости, в связи с большой потребностью в них растущего мозга[106][107][108][109].
С другой стороны, в мозге эмбриона имеется дополнительный, отсутствующий у взрослых, барьер на границе между ликвором и тканью мозга — так называемые ремневы́е контакты (англ. Strap Junctions) между клетками эпендимы[110].
Эволюция
Эволюция
Основная статья: Эволюция
В ходе эволюции нервной ткани от беспозвоночных к позвоночным с одной стороны отмечено её увеличение и приобретение центральных функций в жизнедеятельности организмов. С другой стороны бо́льшая масса мозга требует лучшего обеспечения питательными веществами и выведения ненужных и отработанных веществ. Это привело к развитию густой капиллярной сети в ткани мозга. Следующим этапом эволюции стало появление защитного барьера от циркулирующих в крови токсичных для нейронов веществ — ксенобиотиков итоксинов[27][111].
У многих беспозвоночных ГЭБ отсутствует. У них эндотелий капилляров нервной ткани не образует сплошной выстилки сосудистой стенки. У высших беспозвоночных — насекомых, ракообразных и головоногих[112] — защитный барьер между нейронами и кровью представлен исключительно глиальной тканью[113]. В этом случае речь идёт о глиальном гематоэнцефалическом барьере[114].
У всех видов позвоночных имеется ГЭБ, и у большинства из них он образован преимущественно клетками эндотелия сосудистой стенки скреплёнными между собой плотными контактами. Только у пластиножаберных(среди них акул и скатов), а также семейства осетровых рыб ГЭБ формируется периваскулярными астроцитами. Из этого следует, что в процессе эволюции происходит увеличение количества эндотелиальных клеток сосудов головного мозга, которые перенимают на себя барьерные функции.
Структурные различия глиального и эндотелиального гематоэнцефалических барьеров достаточно велики. Эндотелиальный барьер имеет целый ряд преимуществ. Одним из них является строгое разграничение функций эндотелиальных клеток и клеток астрогли́и, которые обеспечивают гомеостаз внеклеточной среды вещества мозга[113].
Гемато-ликворный барьер
Гемато-ликворный барьер
Кроме гемато-энцефалического барьера существует также гемато-ликворный, который ограничивает центральную нервную систему от кровеносного русла. Он образован эпителиальными клетками с плотными контактами выстилающими сосудистое сплетение желудочков мозга[115][116]. Гемато-ликворный барьер также имеет свою роль в поддержании гомеостаза мозга. Через него из крови в омывающую мозг спинномозговую жидкость поступают витамины, нуклеотиды и глюкоза. Общий вклад гемато-ликворного барьера в процессы обмена между мозгом и кровью невелик. Суммарная поверхность гемато-ликворного барьера сосудистых сплетений желудочков мозга приблизительно в 5000 раз меньше в сравнении с площадью гемато-энцефалического.
Кроме гематоэнцефалического и гематоликворного барьеров в организме человека существуютгематоплацента́рный, гемато-тестикуля́рный, гемато-клубо́чковый, гемато-ретина́льный, гемато-ти́мусный и гемато-лёгочный барьеры.
Транспорт веществ через ГЭБ
Транспорт веществ через ГЭБ
Гемато-энцефалический барьер не только задерживает и не пропускает целый ряд веществ из крови в вещество мозга, но и выполняет противоположную функцию — транспортирует необходимые для метаболизма ткани мозга вещества.Гидрофобные вещества и пептиды проникают в мозг либо с помощью специальных транспортных систем, либо через каналы клеточной мембраны. Для большинства других веществ возможна пассивная диффузия[5][35].
Межклеточный транспортВ капиллярах периферических органов и тканей, транспорт веществ осуществляется в основном через фенестра́ции сосудистой стенки и межклеточные промежутки. В норме между клетками эндотелия сосудов мозга такие промежутки отсутствуют. В связи с этим питательные вещества проникает в мозг лишь через клеточную стенку[117]. Вода, глицерин и мочевина являются примерами тех небольших поляризованных молекул, которые могут свободно диффундировать через плотные контакты между эндотелиальными клетками ГЭБ[118].
Свободная диффузия
Свободная диффузия
Самой простой формой транспорта через ГЭБ является свободная (или пассивная) диффузия. Она может осуществляться как через клеточные мембраны эндотелиоцитов, так и через плотные межклеточные контакты. Для диффузии веществ движущей силой является разница концентраций. Диффузия веществ пропорциональна градиенту концентраций в кровеносном русле и ткани мозга. Для неё не требуется затрат клеточной энергии[119].
Липофи́льные структурные элементы клеточной мембраны, а также плотные межклеточные контакты снижают количество веществ, которые могут свободно диффундировать через ГЭБ. Проницаемость ГЭБ напрямую зависит от липофильности каждого конкретного вещества[120].
Проницаемость ГЭБ также зависит от молярной массы вещества. Молекулы с массой более 500 г/моль не могут диффундировать через ГЭБ. В то же время ГЭБ не является механическим барьером, который свободно пропускает молекулы меньшего размера и не пропускает большего. Процесс клеточной диффузии является динамическим, при этом он легче для веществ с молярной массой 200 г/моль, чем для веществ с 450 г/моль[40][121]. Чем липофильнее и меньше вещество, тем легче оно диффундирует через клеточную мембрану[5].
Немецким биофизиком Германном Тро́йбле в 1971 году была высказана гипотеза о транспорте молекул с низкой массой через клеточную мембрану. Согласно ей они проникают в клетку через небольшие промежутки между цепями жирных кислот двойного слоя мембраны. Эти промежутки изменчивы, их образование не требует клеточной энергии[122][123][124][125]. Теория Тройбле была спектроскопически доказана в 1974 году[126][127].
Прогноз и исследования проницаемости ГЭБ тем или иным веществом возможно проводить как in vitro [35][121][128][129][130] так иin silico [131].
Липофильность и небольшая молекулярная масса не являются гарантией проницаемости ГЭБ для каждого конкретного вещества. Высокомолекулярные соединения (например, моноклона́льные антитела, рекомбина́нтные белки и другие) удерживаются ГЭБ[132].
Канальцевая проницаемость
Канальцевая проницаемость
Небольшие полярные вещества, например молекулы воды, с трудом могут диффундировать через гидрофобныеотделы клеточной мембраны эндотелиоцита. Несмотря на это доказана высокая проницаемость ГЭБ для воды[133].
В клеточной мембране эндотелиоцита располагаются специальные гидрофильные каналы — аквапоры. В эндотелии периферических сосудов они образованы белком аквапорином-1 (AQP1), экспрессия которого ингибируется астроцитами в клетках сосудов мозга[134]. На поверхности мембран клеток капиллярной сети мозга представлены в основном аквапорин-4 (AQP4) и аквапорин-9 (AQP9)[135].
Через аквапоры происходит регуляция содержания воды в веществе мозга. Они делают возможным быструю диффузию воды как в направлении мозга так и в направлении сосудистого русла в зависимости от осмотического градиента концентраций электролитов[136]. Для глицерина, мочевины и ряда других веществ на поверхности клеточных мембран формируются собственные каналы — акваглицеропорины. В ГЭБ они представлены в основном белком аквапорином-9 (который также образует аквапоры)[137].
Процесс транспорта молекул через специализированные каналы осуществляется быстрее активного переноса с помощью специальных белков транспортёров. В то же время различныебиологически активные вещества могут активировать или инактивировать транспортные каналы расположенные на клеточных мембранах[117].
Схема транспорта различных веществ через гемато-энцефалический барьер
Простая диффузия через клеточную мембрану
Модель аквапорина — молекулы воды могут свободно поступать в клетку через центр белковой молекулы, образующей канал
Схематическое изображение канала клеточной мембраны. В середине изображена молекула белка аквапори́на, образующего канал
Облегчённая диффузия
Облегчённая диффузия
Особой формой диффузии через клеточную мембрану является облегчённая диффузия. Целый ряд необходимых для мозга веществ, как например, глюкоза и многие аминокислоты, полярны и слишком велики для непосредственной диффузии через клеточную мембрану. Для них на поверхности клеточных мембран эндотелиоцитов располагаются специальные транспортные системы. Например, для глюкозы и аскорбиновой кислоты (витамина С)[138] это GLUT-1-транспортёр. Их количество на поверхности обращённой в полость сосуда в 4 раза больше, чем на обращённой к мозгу.
Кроме транспортёров глюкозы на поверхности эндотелия располагаются множество белковых молекул выполняющих подобную функцию для других веществ. Так например MCT-1 и MCT-2 ответственны за перенослактата, пирувата, мевалоновой кислоты, бутиратов и ацетатов. SLC7 транспортирует аргинин, лизин и орнитин. Вгеноме мыши выявлено 307 генов отвечающих за синтез SLC-белков, ответственных за облегчённую диффузию через клеточную мембрану различных веществ[139].
Транспортёры могут осуществлять перенос веществ в одном либо двух направлениях[140]. В отличие от активного транспорта облегчённая диффузия проходит по градиенту концентраций и не требует затрат клеточной энергии.
[править]
Схематическое изображение облегчённой диффузии (справа) и мембранного канала (слева)
Активный транспорт
Активный транспорт
В отличие от пассивного транспорта, не требующего затрат энергии и проходящего по градиенту концентраций, активный заключается в переносе веществ против градиента концентраций и требует больших затрат клеточной энергии, получаемой при распаде молекул АТФ[117]. При активном транспорте веществ из кровеносного русла в ткань мозга говорят о притоке вещества (англ. Influx), в обратном направлении — об оттоке (англ. Efflux).
В ГЭБ располагаются активные транспортёры энкефалина[141][142],антидиуретического гормона[143], [D-Пеницилламин2,D-Пеницилламин5]-энкефалина (DPDPE)[144].
Первым индентифицированным Efflux-транспортёром ГЭБ[145]является Р-гликопротеин, который закодирован геномMDR1.[146][147]
Впоследствии были открыты, относящийся к классу ABC-транспортёров англ. Multidrug Resistance-Related Proteine (MRP1)[148], англ. Breast Cancer Resistance Proteine(BCRP) [149][150] расположенный преимущественно на обращённой в просвет сосуда поверхности[151][152].
Некоторые Efflux- и Influx-транспортёры являются стереоселективными, то есть переносят лишь определённыйстереоизомер (энантиоме́р) того или иного вещества. Так например, D-изомер аспарагиновой кислоты являетсяпреку́рсором N-метил-D-аспартата (NMDA), который влияет на секрецию различных гормонов: лютеинизирующего гормона, тестостерона или окситоци́на[153]. L-изомеры аспарагиновой и глутаминовой кислоты являются стимулирующими аминокислотами и их избыток токсичен для ткани мозга[154]. Efflux-транспортёр ASCT2 (аланин-серин-цистеин-транспортёр) ГЭБ выводит в кровеносное русло L-изомер аспарагиновой кислоты, чьё накопление имеет токсический эффект. Необходимый для формирования NMDA D-изомер поступает в мозг с помощью других транспортных белков (EAAT, SLC1A3, SLC1A2, SLC1A6) [24][155][156].
В эпилептогенной ткани в эндотелии и астроцитах представлено большее количество белка Р-гликопротеина по сравнению с нормальной тканью мозга[157][158].
На клеточных мембранах эндотелиоцитов располагаются также транспортёры анионов (OAT и OATP)[159][160]. Большое количество Efflux-транспортёров выводят из эндотелиоцитов целый ряд веществ в кровеносное русло[119].
Для многих молекул до сих пор не ясно выводятся ли они путём активного транспорта (с затратами клеточной энергии) или путём облегчённой диффузии[24].
Выведение веществ из ткани мозга в кровеносное русло
Везикулярный транспорт
Везикулярный транспорт
Рецептор-опосредованный трансцитоз
С помощью рецептор-опосредованного трансцито́за происходит перенос больших молекул. На обращённой в просвет сосуда поверхности клетки расположены специальные рецепторы для опознавания и связывания определённых веществ[22]. После контакта рецептора с веществом-мишенью происходит их связывание, участок мембраны инвагинируется в полость клетки и образуется внутриклеточный пузырёк — везикула. Затем она перемещается к обращённой к нервной ткани поверхности эндотелиальной клетки, сливается с ней и высвобождает связанные вещества. Таким образом во внеклеточное пространство мозга переносятся состоящий из 679 аминокислот белок трансферринмассой 75,2 кДа[161], липопротеины низкой плотности из которых образуется холестерин[129][162], инсулин[163] и другие пептидные гормоны[22].
Сравнительная схема фагоцитоза,пиноцитоза и рецептор-опосредованногоэндоцитоза
Абсорбцио-опосредованный трансцитоз
Одним из подвидов везикулярного транспорта является абсорбцио-опосредованный трансцитоз. Отмечается «прилипание» ряда положительно заряженных веществ (катионов) к отрицательно заряженной клеточной мембране с последующем образованием везикулярного пузырька и его переносом к противоположной поверхности клетки. Данный вид транспорта также называется катионным. Он проходит относительно быстрее рецептор-опосредованного трансцитоза [164][165][166][167].
Исследование проницаемости
Исследование проницаемости
Появление большого количества новых лекарственных веществ сделало изучение степени проницаемости ГЭБ для различных веществ крайне актуальным. Это относится не только к тем препаратам, которые используются вневрологии и нейрохирургии и чьё действие непосредственно зависит от их способности преодолевать ГЭБ, но и тем, которые используются в других областях медицины[168]. Для исследования проницаемости ГЭБ применяется ряд методов. Классическим является проведение опытов на живых организмах (in vivo). Новые достижения науки сделали возможными эксперименты на клеточных культурах (in vitro), а также моделирование процесса на компьютере (in silico)[169]. Результаты полученные у млекопитающих (in vivo) могут быть использованы для описания проницаемости ГЭБ для того или иного вещества у человека.
Физические основы
Физические основы
Для определения проницаемости ГЭБ Ренкином (1959) и Кроне (1965) предложена модель, которая основывается на исследовании одного капилляра. Несмотря на свою упрощённость она приближена к реальности[170]. На основании данной модели определяется величина Кроне-Ренкина, которая показывает какая часть вещества при прохождении через кровеносное русло мозга проникнет через ГЭБ[171]. При её значении менее 0,2 ГЭБ слабопроницаем для вещества, при 0,2-0,8 — умеренно проницаем[170].
Исследования in silico
Исследования in silico
Симуляция процесса с использованием ЭВМ проводится в самых ранних фазах исследования. Высчитывается уровень свободной диффузии учитывая ряд характеристик вещества: его липофильность, молярная масса, количество водородных связей и др.[169]
Исследования in vitro
Исследования in vitro
Опыты in vitro проводятся для изучения транспортных процессов на клеточном уровне на изолированных капиллярах[35]. В ходе эксперимента у подопытного животного выделяются сосуды. Обязательным является сохранение в них метаболической активности[172]. Затем они помещаются между растворами с различными концентрациями исследуемых веществ. Молекулы могут быть маркированы. Метод позволяет определить проницаемость ГЭБ для конкретного вещества, а также процессы его переноса[169][173][174].
Исследования in vivo
Исследования in vivo
Первым, кто провёл in vivo исследования ГЭБ был Пауль Эрлих. Эксперименты по проницаемости тех или иных веществ через ГЭБ заключаются в их непосредственном введении в кровеносное русло, а затем определении содержания в ткани мозга. По Вальтеру (F. Walter, 1929), вещества применяемые с этой целью, должны удовлетворять следующим требованиям: распределяться в крови и цереброспинальной жидкости до того, как наступает их выделение, не расщепляться в организме и не связываться с белками; они не должны изменять состояние ГЭБ и приносить вред организму[18]. Лишь при выполнении этих условий возможно определение проницаемости ГЭБ для определённого вещества in vivo.
Повреждения ГЭБ
Повреждения ГЭБ
Повреждения ГЭБ у человека наблюдается при целом ряде заболеваний.
Синдром дефицита белка GLUT-1
Синдром дефицита белка GLUT-1
Синдром дефицита белка GLUT-1 (G93.4 по международной классификации болезней ВОЗ[175]) — редкоеаутосомно-доминантное наследственное заболевание при котором отмечается нарушение синтеза белка GLUT-1, который ответственен за проницаемость ГЭБ для глюкозы и аскорбиновой кислоты. Заболевание проявляется в раннем детском возрасте. Недостаток поступления в ткань мозга глюкозы вызывает развитие микроцефалии, психомоторных нарушений, атаксии и целого ряда других неврологических расстройств[176].
Наследственная мальабсорбция фолиевой кислоты
Наследственная мальабсорбция фолиевой кислоты
Наследственная мальабсорбция фолиевой кислоты (D52.8 по международной классификации болезнейВОЗ[175]) — редкое аутосомно-рецессивное наследственное заболевание при котором отмечается недостаток синтеза белка обеспечивающего проницаемость ГЭБ для фолиевой кислоты.
Сахарный диабет
Сахарный диабет
Основная статья: Сахарный диабет
Сахарный диабет (E10-E14 по международной классификации болезней ВОЗ[175]) является заболеванием при котором возникает целый ряд функциональных и структурных изменений различных органов и тканей организма. Также отмечаются значительные изменения ГЭБ, которые проявляются в физикохимической перестройке мембраны эндотелиальных клеток и плотных контактов между ними[177].
Рассеянный склероз
Рассеянный склероз
Основная статья: Рассеянный склероз
, см. также Хроническая цереброспинальная венозная недостаточность
Рассеянный склероз (G35 по международной классификации болезней ВОЗ[175]) — хроническое прогрессирующее заболевание нервной системы при котором отмечается преимущественное поражение белкамиелина ткани мозга.
Сосуды мозга здоровых людей непроницаемы для клеток крови, в том числе иммунных клеток. У больных рассеянным склерозом происходит миграция активированных Т-лимфоцитов в паренхиму мозга через ГЭБ, повышается уровень провоспалительных цитокинов — g-интерферона, ФНО-a, ИЛ-1 и других; активируются В-лимфоциты. В результате начинают синтезироваться антитела к белку миелину, что приводит к формированию очагов воспалительной демиелинизации[178].
Ишемический инсульт
Ишемический инсульт
Основная статья: Ишемический инсульт
Ишемический инсульт (I63 по международной классификации болезней ВОЗ[175]) — острое нарушение мозгового кровообращения, обусловленное недостаточностью поступления крови к участкам центральной нервной системы.
Ишемический инсульт приводит к высвобождению оксидантов, протеолитических ферментов и цитокинов в ткани мозга, что в итоге вызывает развитие цитотоксического отёка и изменение проницаемости ГЭБ[179]. В результате запускается процесс трансэндотелиальной миграции лейкоцитов в ткань мозга, которые вызывают в том числе поражение здоровых клеток нервной ткани [180][181].
Схема миграции лейкоцитов через ГЭБ
Бактериальная инфекция центральной нервной системы
Бактериальная инфекция центральной нервной системы
Лишь немногие попадающие в кровь патогенные микроорганизмы способны проникать через ГЭБ. К ним относятся менингококки (лат. Neisseria meningitidis), некоторые виды стрептококков — в том числе пневмококки(лат. Streptococcus pneumoniae), гемофильная палочка (лат. Haemophilus influenzae), листерии, кишечные палочки(лат. Escherichia coli) и ряд других. Все они могут вызывать воспалительные изменения как мозга — энцефалиттак и его оболочек — менингит. Точный механизм проникновения этих патогенов через ГЭБ до конца не изучен, однако показано, что воспалительные процессы оказывают влияние на этот механизм[182]. Так, воспаление, вызванное листериями, может привести к тому, что ГЭБ становится проницаемым для данных бактерий. Прикрепившись к эндотелиоцитам капилляров мозга, листерии выделяют целый ряд липополисахаридов итоксинов, которые в свою очередь воздействуют на ГЭБ и делая его проницаемым для лейкоцитов. Проникшие в ткань мозга лейкоциты запускают воспалительный процесс в результате которого ГЭБ пропускает и бактерии[182].
Пневмококки секретируют фермент группы гемолизинов, который образует поры в эндотелии, через которые и проникает бактериальный агент[183].
Менингококки и E. coli проникают ГЭБ трансэндотелиально[182].
Вирусы и ГЭБ
Вирусы и ГЭБ
Кроме бактерий через ГЭБ в ткань мозга могут проникать некоторые вирусы. К ним относятся цитомегаловирус,вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)[184] и Т-лимфотропный вирус человека (HTLV-1).
Опухоли головного мозга
Опухоли головного мозга
Основная статья: Опухоль головного мозга
Внутримозговые опухоли головного мозга (глиобластомы, метастазы в мозг и др.) выделяют целый ряд веществ[182], которые дезинтегрируют работу ГЭБ и нарушают его избирательную проницаемость. Такое повреждения гемато-энцефалического барьера вокруг опухоли может вызвать вазогенный отёк мозга[185].
Проницаемость ГЭБ для антибактериальных препаратов
Проницаемость ГЭБ для антибактериальных препаратов
ГЭБ избирательно проницаем для различных лекарственных веществ, что учитывается в медицине при назначении препаратов для лечения заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). Такие препараты должны проникать в ткань мозга к клеткам-мишеням. Также имеет значение то, что при инфекционно-воспалительных заболеваниях ЦНС проницаемость ГЭБ повышается, и через него могут проходить те вещества, для которых он в нормальном состоянии служил непреодолимой преградой. Особенно актуально это для антибактериальных препаратов.
Проникновение антибактериальных препаратов через ГЭБ[186]
Примечания
Примечания
- ↑ P. Ehrlich Das Sauerstoff-Bedürfniss des Organismus: Eine Farbenanalytische Studie // August Hirschwald, Berlin (die Habilitationsschrift von Paul Ehrlich). — 1885. — С. 167.
- ↑ P. Ehrlich Ueber die Beziehungen von chemischer Constitution, Verteilung und Pharmakologischer Wirkung // Gesammelte Arbeiten zur Immunitaetsforschung. August Hirschwald, Ber. — 1904. — С. 574.
- ↑ E. E. Goldmann Die äußere und innere Sekretion des gesunden und kranken Organismus im Lichte der vitalen Färbung // Beitr Klin Chirurg. — 1909. — № 64. — С. 192–265.
- ↑ E. E. Goldmann Vitalfärbung am Zentralnervensystem // Abh. K. Preuss. Akad. Wiss. Phys. Med. — 1913. — № 1. — С. 1–60.
- ↑ 1 2 3 4 5 S. Nobmann Isolierte Gehirn-Kapillaren als in vitro-Modell der Blut-Hirn Schranke // Диссертация.Гейдельбергский университет им. Рупрехта-Карла. — 2001.
- ↑ A. Biedl, R. Kraus Über eine bisher unbekannte toxische Wirkung der Gallensäuren auf das zentrale Nervensystem // Zentralblatt Innere Medizin. — 1898. — № 19. — С. 1185–1200.
- ↑ M. Lewandowsky Zur Lehre von der Cerebrospinal Flüssigkeit // Zentralblatt Klinische Medizin. — 1900. — № 40. — С. 480–494.
- ↑ 1 2 3 4 B. T. Hawkins, T. P. Davis The blood-brain barrier/neurovascular unit in health and disease //Pharmacol Rev. — 2005. — № 57. — С. 173–185.
- ↑ 1 2 Constantin von Monakow (1853—1930) and Lina Stern (1878—1968): early explorations of the plexus choroideus and the blood-brain barrier
- ↑ L’Université de Genève «Lina Stern»
- ↑ В. Б. Малкин «Трудные годы Лины Штерн»
- ↑ L. Stern. Le liquide céphalorachidien au point de vue de ses rapports avec la circulation sanguine et avec les éléments nerveux de l’axe cérébrospinal. Schweiz Arch Neurol Psychiat 11:373—378, 1921; L. Stern, R. Gautier. Recherches sur le liquide céphalo-rachidien I: Rapports enter le liquide céphalorachdien et la circulation sanguine. Arch int Physiol 17:138—192, 1921; L. Stern, R. Gautier. Recherches sur le liquide céphalo-rachidien II: Les rapports enter le liquide céphalorachdien et les élments nerveux de l’axe cérébrospinal. Arch Int Physiol 17:391—448, 1922.
- ↑ A. A. Vein Lina Stern: Science and fate //Neurologie-Abteilung der Universität Leiden. — 2006.
- ↑ Lina Stern
- ↑ Die Struktur Der Blut-Hirn- Und Der Blut-Liquor-Schranke — eine Literaturstudie, стр. 6
- ↑ L. Stern, E. Rothlin. Effets de l’action directe du curare sur les différentes parties du cervelet. Schweizer Archiv für Neurologie und Psychiatrie 3:234—254, 1918.
- ↑ L. Stern, R. Gautier. Recherches sur le liquide céphalo-rachidien III: Arch Intern Physiol 18:403—436, 1923; L. Stern. La barrière hémato-encéphalique dans les conditions normales et dans les conditions pathologiques. Schweiz Arch Neurol Psychiat 13:604—616, 1923.
- ↑ 1 2 Гемато-энцефалический барьер // Большая медицинская энциклопедия / Гл. ред. Б.В.Петровский. — 3-е изд.. — М.:: Советская энциклопедия, 1977. — Т. V (Гамбузия-Гипотиазид). — С. 127-129. — 576 с.
- ↑ J. J. Dreifuss, N. Tikhonov «Lina Stern (1878—1968): Physiologin und Biochemikerin, erste Professorin an der Universität Genf und Opfer stalinistischer Prozesse»
- ↑ F. K. Walter Die allgemeinen Grundlagen des Stoffaustausches zwischen dem Zentralnervensystem und dem übrigen Körper // Arch Psychiatr Nervenkr. — 1930. — № 101. — С. 195–230.
- ↑ H. Spatz Die Bedeutung der vitalen Färbung für die Lehre vom Stoffaustausch zwischen dem Zentralnervensystem und dem übrigen Körper // Arch Psychiatr Nervenkr. — 1933. — С. 267–358.
- ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 S. Wolf, B. Seehaus, Minol K. und andere Die Blut-Hirn-Schranke: Eine Besonderheit des cerebralen Mikrozirkulationssystems //Naturwissenschaften. — 1996. — № 83. — С. 302-311.
- ↑ Reese TS, Karnovsky MJ. Fine structural localization of a blood-brain barrier to exogenous peroxidase // J Cell Biol. — 1967. — № 34. — С. 207–217.
- ↑ 1 2 3 4 S. Ohtsuki New Aspects of the Blood–Brain Barrier Transporters; Its Physiological Roles in the Central Nervous System // Biological & Pharmaceutical Bulletin. — 2004. — № 27 (10). — С. 1489–1496.
- ↑ W. Risau, B. Engelhardt, H. Wekerle Immune function of the blood-brain barrier: incomplete presentation of protein (auto-) antigens by rat brain microvascular endothelium in vitro // The Journal of Cell Biology. — 1990. — № 110. — С. 1757–1766.
- ↑ 1 2 3 B. Bauer In vitro Zellkulturmodelle der Blut-Hirn-Schranke zur Untersuchung der Permeation und P-Glykoprotein-Interaktion von Arzneistoffen //Диссертация. Гейдельбергский университет им. Рупрехта-Карла. — 2002.
- ↑ 1 2 M. Bundgaard, N. J. Abbott All vertebrates started out with a glial blood-brain barrier 4-500 million years ago // Glia. — 2008. — № 56. — С. 699–708.
- ↑ 1 2 3 4 W. M. Pardridge Molecular biology of the blood–brain barrier // Mol Biotechnol. — 2005. — № 30 (1). — С. 57–70.
- ↑ J. C. Lee Evolution in the concept of the blood-brain barrier phenomen // Progress in neuropathology. — Verlag Grune und Stratton, 1971. — Т. 1. — С. 84–145. — ISBN 0-88167-188-6
- ↑ 1 2 3 4 M. Pavelka, J. Roth Funktionelle Ultrastruktur. — Verlag Springer. — С. 234–235. — ISBN 3-211-83563-6.
- ↑ J. Cervos-Navarro Elektronenmikroskopische Befunde an den Kapillaren der Hirnrinde // Arch Psychiatr Nervenkr. — 1963. — № 204. — С. 484–504.
- ↑ R. S. el-Bacha, A. Minn Drug metabolizing enzymes in cerebrovascular endothelial cells afford a metabolic protection to the brain // Cell Mol Biol. — 1999. — № 45. — С. 15–23.
- ↑ Chat M, Bayol-Denizot C, Suleman G, Roux F, Minn A. Drug metabolizing enzyme activities and superoxide formation in primary and immortalized rat brain endothelial cells // Life Sci. — 1998. — № 62. — С. 151–163.
- ↑ Minn A, Ghersi-Egea JF, Perrin R, Leininger B, Siest G. Drug metabolizing enzymes in the brain and cerebral microvessels // Life Sci. — 1991. — № 116. — С. 65–82.
- ↑ 1 2 3 4 Takakura Y, Audus KL, Borchardt RT. Blood-brain barrier: transport studies in isolated brain capillaries and in cultured brain endothelial cells //Adv Pharmacol. — 1991. — № 22. — С. 137–165.
- ↑ Méresse S, Dehouck MP, Delorme P, Bensaïd M, Tauber JP, Delbart C, Fruchart JC, Cecchelli R. Bovine brain endothelial cells express tight junctions and monoamine oxidase activity in long-term culture // J Neurochem. — 1989. — № 53. — С. 1363–1371.
- ↑ Perrin R, Minn A, Ghersi-Egea JF, Grassiot MC, Siest G. Distribution of cytochrome P450 activities towards alkoxyresorufin derivatives in rat brain regions, subcellular fractions and isolated cerebral microvessels // Biochem Pharmacol. — 1990. — № 40. — С. 2145–2151.
- ↑ Bendayan R, Lee G, Bendayan M. Functional expression and localization of P-glycoprotein at the blood brain barrier // Res Tech. — 2002. — № 57. — С. 365–380.
- ↑ Su Y, Sinko PJ. Drug delivery across the blood-brain barrier: why is it difficult? how to measure and improve it? // Expert Opin Drug Deliv. — 2006. — № 3. — С. 419–435.
- ↑ 1 2 Fischer H, Gottschlich R, Seelig A. Blood-brain barrier permeation: molecular parameters governing passive diffusion // J Membr Biol. — 1998. — № 165. — С. 201–211.
- ↑ 1 2 U. Fagerholm The highly permeable blood-brain barrier: an evaluation of current opinions about brain uptake capacity // J Membr Biol. — 2007. — № 12. — С. 1076–1082.
- ↑ Nico B, Frigeri A, Nicchia GP, Quondamatteo F, Herken R, Errede M, Ribatti D, Svelto M, Roncali L. Role of aquaporin-4 water channel in the development and integrity of the blood-brain barrier // J Cell Sci. — 2001. — № 114. — С. 1297–1307.
- ↑ Butt AM, Jones HC, Abbott NJ. Electrical resistance across the blood-brain barrier in anaesthetized rats: a developmental study // J Physiol. — 1990. — № 429. — С. 47-62.
- ↑ P. Claude, D. A. Goodenough Fracture faces of zonulae occludentes from "tight" and "leaky" epithelia// J Cell Biol. — 1973. — № 58. — С. 390-400.
- ↑ Wolburg H, Neuhaus J, Kniesel U, Krauss B, Schmid EM, Ocalan M, Farrell C, Risau W. Modulation of tight junction structure in blood-brain barrier endothelial cells. Effects of tissue culture, second messengers and cocultured astrocytes // J Cell Sci. — 1994. — № 107. — С. 1347–1357.
- ↑ 1 2 H. B. Newton Advances in strategies to improve drug delivery to brain tumors // Expert Rev Neurother. — 2006. — № 6. — С. 1495–1509.
- ↑ J. L. Madara Tight junction dynamics: is paracellular transport regulated? // Cell. — 1988. — № 53. — С. 497–498.
- ↑ H. C. Bauer et al. Proteins of the tight junctions in the blood-brain barrier // Blood-spinal Cord and Brain Barriers in Health and Disease. — Verlag Elsevier, 2004. — С. 1–10.
- ↑ Cecchelli R, Berezowski V, Lundquist S, Culot M, Renftel M, Dehouck MP, Fenart L. Modelling of the blood-brain barrier in drug discovery and development // Nat Rev Drug Discov. — 2007. — № 6. — С. 650–661.
- ↑ Matter K, Balda MS. Holey barrier: claudins and the regulation of brain endothelial permeability // J Cell Biol.. — 2003. — № 161. — С. 459–460.
- ↑ Nitta T, Hata M, Gotoh S, Seo Y, Sasaki H, Hashimoto N, Furuse M, Tsukita S. Size-selective loosening of the blood-brain barrier in claudin-5-deficient mice // J Cell Biol. — 2003. — № 161. — С. 653–660.
- ↑ P. Dore-Duffy Pericytes: pluripotent cells of the blood brain barrier // Curr Pharm Des. — 2008. — № 14. — С. 1581-1593.
- ↑ Balabanov R, Dore-Duffy P. Role of the CNS microvascular pericyte in the blood-brain barrier // J Neurosci Res.. — 1998. — № 53. — С. 637-644.
- ↑ 1 2 3 4 Rucker HK, Wynder HJ, Thomas WE. Cellular mechanisms of CNS pericytes // Brain Res Bull. — 2000. — № 51. — С. 363-369.
- ↑ P. A. D'Amore Culture and Study of Pericytes // Cell Culture Techniques in Heart and Vessel Research. — Verlag Springer, 1990. — С. 299. — ISBN 3-540-51934-3.
- ↑ N. J. Abbott Neurobiology. Glia and the blood-brain barrier // Nature. — 1987. — № 325. — С. 195.
- ↑ Lai CH, Kuo KH. The critical component to establish in vitro BBB model: Pericyte // Brain Res Brain Res Rev. — 2005. — № 50. — С. 258-265.
- ↑ 1 2 Shepro D, Morel NM. Pericyte physiology //FASEB. — 1993. — № 7. — С. 1031–1038.
- ↑ 1 2 Sims DE. Diversity within pericytes // Clin Exp Pharmacol Physiol. — 2000. — № 27. — С. 842–846.
- ↑ Engelhardt B. Development of the blood-brain barrier // Cell Tissue Res. — 2003. — № 314. — С. 119–129.
- ↑ Fujimoto K. Pericyte-endothelial gap junctions in developing rat cerebral capillaries: a fine structural study // Anat Rec. — 1995. — № 242. — С. 562-565.
- ↑ Díaz-Flores L, Gutiérrez R, Varela H, Rancel N, Valladares F. Microvascular pericytes: A review of their morphological and functional characteristics // Histol Histopath. — 1991. — № 6. — С. 269–286.
- ↑ D. E. Sims Recent advances in pericyte biology--implications for health and disease // Can J Cardiol. — 1991. — № 7. — С. 431–443.
- ↑ Herman IM, D'Amore PA. Microvascular pericytes contain muscle and nonmuscle actins // J Cell Biol. — 1985. — № 101. — С. 43–52.
- ↑ Hirschi KK, D'Amore PA. Pericytes in the microvasculature // Cardiovasc Res. — 1996. — № 32. — С. 687-698.
- ↑ Mato M, Ookawara S, Sugamata M, Aikawa E. Evidence for the possible function of the fluorescent granular perithelial cells in brain as scavengers of high-molecular-weight waste products // Experientia. — 1984. — № 40. — С. 399-402.
- ↑ Balabanov R, Washington R, Wagnerova J, Dore-Duffy P. CNS microvascular pericytes express macrophage-like function, cell surface integrin alphaM, and macrophage marker ED-2 // Microvasc Res. — 1996. — № 52. — С. 127-142.
- ↑ Hickey WF, Kimura H. Perivascular microglial cells of the CNS are bone marrow-derived and present antigen in vivo // Science. — 1988. — № 239. — С. 290-292.
- ↑ Fabry Z, Sandor M, Gajewski TF, Herlein JA, Waldschmidt MM, Lynch RG, Hart MN. Differential activation of Th1 and Th2 CD4+ cells by murine brain microvessel endothelial cells and smooth muscle/pericytes // J Immunol. — 1993. — № 151. — С. 38-47.
- ↑ Krause D, Kunz J, Dermietzel R. Cerebral pericytes - a second line of defense in controlling blood-brain barrier peptide metabolism // Adv Exp Med Biol. — 1993. — № 331. — С. 149-152.
- ↑ Thomas WE. Brain macrophages: on the role of pericytes and perivascular cells // Brain Res Brain Res Rev. — 1999. — № 31. — С. 42-57.
- ↑ Iadecola C. Neurovascular regulation in the normal brain and in Alzheimer's disease // Nat Rev Neurosci. — 2004. — № 5. — С. 347-360.
- ↑ Johanson CE. Permeability and vascularity of the developing brain: cerebellum vs cerebral cortex //Brain Res. — 2004. — № 190. — С. 3–16.
- ↑ Neuhaus J, Risau W, Wolburg H. Induction of blood-brain barrier characteristics in bovine brain endothelial cells by rat astroglial cells in transfilter coculture //Ann N Y Acad Sci. — 1991. — № 633. — С. 578–580.
- ↑ Stewart PA, Wiley MJ. Developing nervous tissue induces formation of blood-brain barrier characteristics in invading endothelial cells: a study using quail–chick transplantation chimeras // Dev Biol.. — 1981. — № 84. — С. 183–192.
- ↑ Raub TJ, Kuentzel SL, Sawada GA. Permeability of bovine brain microvessel endothelial cells in vitro: barrier tightening by a factor released from astroglioma cells // Exp Cell Res. — 1992. — № 199. — С. 330–340.
- ↑ 1 2 3 4 Abbott NJ. Astrocyte-endothelial interactions and blood-brain barrier permeability // J Anat.. — 2002. — № 200. — С. 629–638.
- ↑ Paulson OB, Newman EA. Does the release of potassium from astrocyte endfeet regulate cerebral blood flow? // Science. — 1987. — № 237. — С. 896-898.
- ↑ Abbott NJ, Rönnbäck L, Hansson E. Astrocyte-endothelial interactions at the blood-brain barrier //Nat Rev Neurosci. — 2006. — № 7. — С. 41–53.
- ↑ Björkhem I, Meaney S. Brain cholesterol: long secret life behind a barrier. // Arterioscler Thromb Vasc Biol. — 2004. — № 24. — С. 806-815.
- ↑ Синельников Р.Д., Синельников Я.Р. Атлас анатомии человека в 4 томах. Т.4.. — М.:: Медицина, 1996. — С. 82. — 320 с. — ISBN 5-225-02723-7
- ↑ Синельников Р.Д., Синельников Я.Р. Атлас анатомии человека в 4 томах. Т.4.. — М.:: Медицина, 1996. — С. 56. — 320 с. — ISBN 5-225-02723-7
- ↑ Duvernoy HM, Risold PY. The circumventricular organs: an atlas of comparative anatomy and vascularization // Brain Res Rev. — 2007. — № 56. — С. 119-147.
- ↑ C. Lohmann Die Blut-Hirn-Schranke in vitro: Regulation der Permeabilität durch Matrixmetalloproteasen // Диссертация.Вестфальский университет имени Вильгельма. — 2003.
- ↑ W. M. Pardridge Peptide Drug Delivery to the Brain. — Raven Press, 1991. — С. 123. — ISBN 0-88167-793-0
- ↑ Chiou WL, Barve A. Linear correlation of the fraction of oral dose absorbed of 64 drugs between humans and rats // Pharm Res. — 1998. — № 15. — С. 1792-1795.
- ↑ Goodwin JT, Clark DE. In silico predictions of blood-brain barrier penetration: considerations to "keep in mind" // J Pharmacol Exp Ther. — 2005. — № 315. — С. 477-483.
- ↑ Lindstedt L, Schaeffer PJ. Use of allometry in predicting anatomical and physiological parameters of mammals // Lab Anim. — 2002. — № 36. — С. 1-19.
- ↑ Lindstedt L, Schaeffer PJ A proposed blood circulation model for Reference Man // Health Phys. — 1995. — № 69. — С. 187-201.
- ↑ Willmann S, Schmitt W, Keldenich J, Lippert J, Dressman JB. A physiological model for the estimation of the fraction dose absorbed in humans // J Med Chem. — 2004. — № 47. — С. 4022-4031.
- ↑ Fagerholm U, Johansson M, Lennernäs H Comparison between permeability coefficients in rat and human jejunum // J Med Chem. — 1996. — № 13. — С. 1336-1342.
- ↑ Leggett RW, Williams LR. Suggested reference values for regional blood volumes in humans //Health Phys. — 1991. — № 60. — С. 139-154.
- ↑ G. B. Wislocki Experimental studies on fetal absorption. I. The vitally stained fetus // Contrib Embryol Carnegie Inst. — 1920. — № 5. — С. 45-52.
- ↑ Wakai S, Hirokawa N. Development of the blood-brain barrier to horseradish peroxidase in the chick embryo// Cell Tissue Res. — 1978. — № 195. — С. 195-203.
- ↑ Risau W, Hallmann R, Albrecht U. Differentiation-dependent expression of proteins in brain endothelium during development of the blood-brain barrier // Dev Biol.. — 1986. — № 117. — С. 537-545.
- ↑ Reynolds ML, Evans CA, Reynolds EO, Saunders NR, Durbin GM, Wigglesworth JS. Intracranial haemorrhage in the preterm sheep fetus // Early Hum Dev. — 1979. — № 3. — С. 163-186.
- ↑ L. Stern, R. Peyrot Le fonctionnement de la barrière hémato-éncephalique aux divers stades de développement chez les diverses espèces animales //Compte Rendu des Societe de Biologie (Paris). — 1927. — № 96. — С. 1124–1126.
- ↑ L. Stern et al Le fonctionnement de la barrière hémato-éncephalique aux divers stades de développement chez les diverses espèces animales //Compte Rendu Soc Biol. — 1929. — № 100. — С. 231–233.
- ↑ Saunders NR, Habgood MD, Dziegielewska KM. Barrier mechanisms in the brain, II. Immature brain // Clin Exp Pharmacol Physiol. — 1999. — № 26. — С. 85–91.
- ↑ 1 2 N. R. Saunders Development of the blood–brain barrier to macromolecules // The Fluids and Barriers of the Eye and Brain / M. B. Segal. — Verlag MacMillan. — Raven Press, 1991. — С. 128-155. — ISBN 0-8493-7707-2
- ↑ Schumacher U, Mollgård K. The multidrug-resistance P-glycoprotein (Pgp, MDR1) is an early marker of blood-brain barrier development in the microvessels of the developing human brain // Histochem Cell Biol. — 1997. — № 108. — С. 179–182.
- ↑ Dziegielewska KM, Evans CA, Malinowska DH, Møllgård K, Reynolds JM, Reynolds ML, Saunders NR. Studies of the development of brain barrier systems to lipid insoluble molecules in fetal sheep //J Physiol. — 1979. — № 292. — С. 207–231.
- ↑ Ferguson RK, Woodbury DM. Penetration of 14C-inulin and 14C-sucrose into brain, cerebrospinal fluid and skeletal muscle of developing rats // Exp Brain Res. — 1969. — № 7. — С. 181–194.
- ↑ Habgood MD, Knott GW, Dziegielewska KM, Saunders NR. The nature of the decrease in blood-cerebrospinal fluid barrier exchange during postnatal brain development in the rat // J Physiol. — 1993. — № 468. — С. 73–83.
- ↑ C. E. Johanson Ontogeny of the blood–brain barrier // Implications of the Blood–Brain Barrier and Its Manipulation / E. A. Neuwelt. — Plenum Press, 1989. — С. 157-198.
- ↑ Braun LD, Cornford EM, Oldendorf WH. Newborn rabbit blood-brain barrier is selectively permeable and differs substantially from the adult // J Neurochem. — 1980. — № 34. — С. 147–152.
- ↑ Cornford EM, Braun LD, Oldendorf WH. Developmental modulations of blood–brain barrier permeability as an indicator of changing nutritional requirements in the brain // Pediatr Res. — 1982. — № 16. — С. 324–328.
- ↑ Brenton DP, Gardiner RM. Transport of L-phenylalanine and related amino acids at the ovine blood-brain barrier // J Physiol. — 1988. — № 402. — С. 497–514.
- ↑ Frank HJ, Jankovic-Vokes T, Pardridge WM, Morris WL. Enhanced insulin binding to blood–brain barrier in vivo and to brain microvessels in vitro in newborn rabbits // Diabetes. — 1985. — № 34. — С. 728–733.
- ↑ Saunders NR, Knott GW, Dziegielewska KM. Barriers in the immature brain // Cell Mol Neurobiol. — 2000. — № 20. — С. 29–40.
- ↑ Abbott NJ, Bundgaard M Electron-dense tracer evidence for a blood-brain barrier in the cuttlefish Sepia officinalis // J Neurocytol. — 1992. — № 21. — С. 276–294.
- ↑ Abbott NJ, Pichon Y The glial blood-brain barrier of crustacea and cephalopods: a review // J Physiol (Paris). — 1982. — № 21. — С. 304–313.
- ↑ 1 2 Abbott NJ. Dynamics of CNS barriers: evolution, differentiation, and modulation // Cell Mol Neurobiol. — 2005. — № 25. — С. 5–23.
- ↑ N. J. Abbott Comparative physiology of the blood-brain barrier // Physiology and pharmacology of the bloodbrain barrier / M. W. B. Bradbury. — Springer-Verlag, 1992. — С. 371-396. — ISBN 0-387-54492-5
- ↑ N. Hettenbach Einfluss chronischer elektromagnetischer Befeldung mit Mobilfunkstrahlen (GSM und UMTS) auf die Integrität der Blut-Hirn-Schranke von Ratten // Диссертация. Мюнхенский университет Людвига-Максимилиана. — 2008.
- ↑ S. I. Rapoport Blood-brain Barrier in Physiology and Medicine. — Raven Press, 1976. — ISBN 0-89004-079-6
- ↑ 1 2 3 M. Fromm Physiologie des Menschen // Transport in Membranen und Epithelien / R. F. Schmidt, F. Lang. — Verlag Springer. — С. 41-54. — ISBN 978-3-540-32908-4
- ↑ I. Sauer Apolipoprotein E abgeleitete Peptide als Vektoren zur Ьberwindung der Blut-Hirn-Schranke //Диссертация. Свободный университет Берлина. — 2004.
- ↑ 1 2 Egleton RD, Davis TP Development of neuropeptide drugs that cross the blood-brain barrier// NeuroRx. — 2005. — № 2. — С. 44-53.
- ↑ Oldendorf WH Lipid solubility and drug penetration of the blood brain barrier // Proc Soc Exp Biol Med. — 1974. — № 147. — С. 813-815.
- ↑ 1 2 R. Kaliszan, M. Markuszewski Brain/blood distribution described by a combination of partition coefficient and molecular mass // International Journal of Pharmaceutics. — 1996. — № 145. — С. 9-16.
- ↑ Träuble H Carriers and specificity in membranes. 3. Carrier-facilitated transport. Kinks as carriers in membranes // Neurosci Res Program Bull. — 1971. — № 9. — С. 361-372.
- ↑ Träuble H Phase transitions in lipids. Possible switch processes in biological membranes //Naturwissenschaften. — 1971. — № 58. — С. 277-284.
- ↑ O. Vostowsky Chemie der Naturstoffe - Lipoproteine und Membranen // Эрлангенский университет. — 2005. — № 58. — С. 42.
- ↑ W. Hoppe, R. D. Bauer Biophysik. — Verlag Birkhäuser, 1982. — С. 447-448. — ISBN 0-387-11335-5
- ↑ Seelig A, Seelig J. The dynamic structure of fatty acyl chains in a phospholipid bilayer measured by deuterium magnetic resonance // Biochemistry. — 1974. — № 13. — С. 4839-4845.
- ↑ A. Elbert Die Permeation kleiner polarer Moleküle durch Phospholipidmodellmembranen //Диссертация. Университет Кайзерслаутерна. — 1999.
- ↑ Seelig A, Gottschlich R, Devant RM A method to determine the ability of drugs to diffuse through the blood-brain barrier // Proc Natl Acad Sci U S A. — 1994. — № 91. — С. 68-72.
- ↑ 1 2 Dhopeshwarkar GA, Mead JF Uptake and transport of fatty acids into the brain and the role of the blood-brain barrier system // Adv Lipid Res. — 1973. — № 11. — С. 109-142.
- ↑ Gerebtzoff G, Seelig A In silico prediction of blood-brain barrier permeation using the calculated molecular cross-sectional area as main parameter // J Chem Inf Model. — 2006. — № 46. — С. 2638-2650.
- ↑ Seelig A, Gottschlich R, Devant RM A method to determine the ability of drugs to diffuse through the blood-brain barrier // Proc Natl Acad Sci USA. — 1994. — № 91. — С. 68-72.
- ↑ Pardridge WM The blood-brain barrier: bottleneck in brain drug development // NeuroRx. — 2005. — № 2. — С. 3-14.
- ↑ W. H. Oldendorf Measurement of brain uptake of radiolabeled substances using a tritiated water internal standard // Brain Res. — 1970. — № 24. — С. 372–376.
- ↑ Dolman D, Drndarski S, Abbott NJ, Rattray M. Induction of aquaporin 1 but not aquaporin 4 messenger RNA in rat primary brain microvessel endothelial cells in culture // J Neurochem. — 2005. — № 93. — С. 825-833.
- ↑ Bloch O, Manley GT. The role of aquaporin-4 in cerebral water transport and edema // Neurosurg Focus. — 2007. — № 22 (E3).
- ↑ Verkman AS More than just water channels: unexpected cellular roles of aquaporins // J Cell Sci. — 2005. — № 118. — С. 3225-3232.
- ↑ Badaut J, Brunet JF, Regli L Aquaporins in the brain: from aqueduct to "multi-duct" // Metab Brain Dis. — 2007. — № 3-4. — С. 251-263.
- ↑ Agus DB, Gambhir SS, Pardridge WM, Spielholz C, Baselga J, Vera JC, Golde DW Vitamin C crosses the blood-brain barrier in the oxidized form through the glucose transporters // J Clin Invest. — 1997. — № 100. — С. 2842-2848.
- ↑ Dahlin A, Royall J, Hohmann JG, Wang J Expression profiling of the solute carrier gene family in the mouse brain // J Pharmacol Exp Ther. — 2009. — № 329. — С. 558-570.
- ↑ Cornford EM, Hyman S Blood-brain barrier permeability to small and large molecules // Adv Drug Deliv Rev. — 1999. — № 36. — С. 145-163.
- ↑ Zloković BV, Lipovac MN, Begley DJ, Davson H, Rakić L Transport of leucine-enkephalin across the blood-brain barrier in the perfused guinea pig brain // J Neurochem. — 1987. — № 49. — С. 310-315.
- ↑ Zlokovic BV, Mackic JB, Djuricic B, Davson H. Kinetic analysis of leucine-enkephalin cellular uptake at the luminal side of the blood-brain barrier of an in situ perfused guinea-pig brain // J Neurochem. — 1989. — № 53. — С. 1333-40.
- ↑ Zlokovic BV, Hyman S, McComb JG, Lipovac MN, Tang G, Davson H. Kinetics of arginine-vasopressin uptake at the blood-brain barrier // Biochim Biophys Acta. — 1990. — № 1025. — С. 191-198.
- ↑ Thomas SA, Abbruscato TJ, Hruby VJ, Davis TP The entry of [D-penicillamine2,5enkephalin into the central nervous system: saturation kinetics and specificity] // J Pharmacol Exp Ther. — 1997. — № 280. — С. 1235-1240.
- ↑ Begley DJ ABC transporters and the blood-brain barrier // Curr Pharm Des. — 2004. — № 10. — С. 1295-1312.
- ↑ Rao VV, Dahlheimer JL, Bardgett ME, Snyder AZ, Finch RA, Sartorelli AC, Piwnica-Worms D Choroid plexus epithelial expression of MDR1 P glycoprotein and multidrug resistance-associated protein contribute to the blood-cerebrospinal-fluid drug-permeability barrier // Proc Natl Acad Sci USA. — 1999. — № 96. — С. 3900-5.
- ↑ Thiebaut F, Tsuruo T, Hamada H, Gottesman MM, Pastan I, Willingham MC Immunohistochemical localization in normal tissues of different epitopes in the multidrug transport protein P170: evidence for localization in brain capillaries and crossreactivity of one antibody with a muscle protein // J Histochem Cytochem. — 1989. — № 37. — С. 159-164.
- ↑ Seetharaman S, Barrand MA, Maskell L, Scheper RJ Multidrug resistance-related transport proteins in isolated human brain microvessels and in cells cultured from these isolates // J Neurochem. — 1998. — № 70. — С. 1151-1159.
- ↑ Cooray HC, Blackmore CG, Maskell L, Barrand MA Localisation of breast cancer resistance protein in microvessel endothelium of human brain //Neuroreport. — 2002. — № 13. — С. 2059-2063.
- ↑ Eisenblätter T, Galla HJ A new multidrug resistance protein at the blood-brain barrier // Biochem Biophys Res Commun. — 2002. — № 293. — С. 1273-1278.
- ↑ Tanaka Y, Abe Y, Tsugu A, Takamiya Y, Akatsuka A, Tsuruo T, Yamazaki H, Ueyama Y, Sato O, Tamaoki N, et al. Ultrastructural localization of P-glycoprotein on capillary endothelial cells in human gliomas //Virchows Arch. — 1994. — № 425. — С. 133-138.
- ↑ de Lange EC. Potential role of ABC transporters as a detoxification system at the blood-CSF barrier // Adv Drug Deliv Rev. — 2004. — № 56. — С. 1793-1809.
- ↑ Wolosker H, Panizzutti R, De Miranda J Neurobiology through the looking-glass: D-serine as a new glial-derived transmitter // Neurochem Int. — 2002. — № 41. — С. 327-332.
- ↑ Zorumski CF, Olney JW Excitotoxic neuronal damage and neuropsychiatric disorders // Pharmacol Ther. — 1993. — № 59. — С. 145-165.
- ↑ Hosoya K, Sugawara M, Asaba H, Terasaki T Blood-brain barrier produces significant efflux of L-aspartic acid but not D-aspartic acid: in vivo evidence using the brain efflux index method // J Neurochem. — 1999. — № 73. — С. 1206-1211.
- ↑ Palacín M, Estévez R, Bertran J, Zorzano A Molecular biology of mammalian plasma membrane amino acid transporters // Physiol Rev. — 1998. — № 78. — С. 969-1054.
- ↑ Löscher W, Potschka H Blood-brain barrier active efflux transporters: ATP-binding cassette gene family// NeuroRx. — 2005. — № 2. — С. 86-98.
- ↑ Tishler DM, Weinberg KI, Hinton DR, Barbaro N, Annett GM, Raffel C MDR1 gene expression in brain of patients with medically intractable epilepsy //NeuroRx. — 1995. — № 36. — С. 1-6.
- ↑ Kusuhara H, Sekine T, Utsunomiya-Tate N, Tsuda M, Kojima R, Cha SH, Sugiyama Y, Kanai Y, Endou H Molecular cloning and characterization of a new multispecific organic anion transporter from rat brain// J Biol Chem. — 1999. — № 274. — С. 13675-13680.
- ↑ Gao B, Stieger B, Noé B, Fritschy JM, Meier PJ Localization of the organic anion transporting polypeptide 2 (Oatp2) in capillary endothelium and choroid plexus epithelium of rat brain // J Histochem Cytochem. — 1999. — № 47. — С. 1255-1264.
- ↑ Roberts RL, Fine RE, Sandra A Receptor-mediated endocytosis of transferrin at the blood-brain barrier //J Cell Sci. — 1993. — № 104. — С. 521-532.
- ↑ Dehouck B, Dehouck MP, Fruchart JC, Cecchelli R Upregulation of the low density lipoprotein receptor at the blood-brain barrier: intercommunications between brain capillary endothelial cells and astrocytes // J Cell Biol. — 1994. — № 126. — С. 465-473.
- ↑ Duffy KR, Pardridge WM, Rosenfeld RG Human blood-brain barrier insulin-like growth factor receptor// Metabolism. — 1988. — № 37. — С. 136-140.
- ↑ Tamai I, Sai Y, Kobayashi H, Kamata M, Wakamiya T, Tsuji A Structure-internalization relationship for adsorptive-mediated endocytosis of basic peptides at the blood-brain barrier // J Pharmacol Exp Ther. — 1997. — № 280. — С. 410-415.
- ↑ Smith MW, Gumbleton M Endocytosis at the blood-brain barrier: from basic understanding to drug delivery strategies // J Drug Target. — 2006. — № 14. — С. 191-214.
- ↑ Hervé F, Ghinea N, Scherrmann JM CNS delivery via adsorptive transcytosis // J Drug Target. — 2008. — № 10. — С. 455-472.
- ↑ Scherrmann JM Drug delivery to brain via the blood-brain barrier // Vascul Pharmacol. — 2002. — № 38. — С. 349-354.
- ↑ Bodor N, Buchwald P Recent advances in the brain targeting of neuropharmaceuticals by chemical delivery systems // Adv Drug Deliv Rev. — 1999. — № 36. — С. 229-254.
- ↑ 1 2 3 Bickel U How to measure drug transport across the blood-brain barrier // NeuroRx. — 2005. — № 2. — С. 15-26.
- ↑ 1 2 J. Fenstermacher, L. Wei Measuring local cerebral capillary permeability-surface area products by quantitative autoradiography // Introduction to the Blood-brain Barrier / W. M. Pardridge. — Cambridge University Press, 1998. — С. 122-132. — ISBN 0-521-58124-9
- ↑ C. Crone, D. G. Levitt Capillary permeability to small solutes // Handbook of Physiology. — American Physiological Society, 1984. — С. 375-409.
- ↑ Lasbennes F, Gayet J Capacity for energy metabolism in microvessels isolated from rat brain // Neurochem Res. — 1984. — № 9. — С. 1-10.
- ↑ Miller DS, Nobmann SN, Gutmann H, Toeroek M, Drewe J, Fricker G Xenobiotic transport across isolated brain microvessels studied by confocal microscopy //Mol Pharmacol. — 2000. — № 58. — С. 1357-1367.
- ↑ Huwyler J, Pardridge WM Examination of blood-brain barrier transferrin receptor by confocal fluorescent microscopy of unfixed isolated rat brain capillaries // J Neurochem. — 1998. — № 70. — С. 883-886.
- ↑ 1 2 3 4 5 Сайт всемирной организации здоровья
- ↑ De Vivo DC, Trifiletti RR, Jacobson RI, Ronen GM, Behmand RA, Harik SI Defective glucose transport across the blood-brain barrier as a cause of persistent hypoglycorrhachia, seizures, and developmental delay // NEJM. — 1991. — № 325. — С. 703-709.
- ↑ Horani MH, Mooradian AD Effect of diabetes on the blood brain barrier // Curr Pharm Des. — 2003. — № 9. — С. 833-840.
- ↑ Correale J, Villa A The blood-brain-barrier in multiple sclerosis: functional roles and therapeutic targeting //Autoimmunity. — 2007. — № 40. — С. 148-160.
- ↑ Dirnagl U, Iadecola C, Moskowitz MA Pathobiology of ischaemic stroke: an integrated view // Trends Neurosci. — 1999. — № 22. — С. 391-397.
- ↑ Kuroda S, Siesjö BK Reperfusion damage following focal ischemia: pathophysiology and therapeutic windows // Clin Neurosci. — 1997. — № 4. — С. 199-212.
- ↑ Planas AM, Gorina R, Chamorro A Signalling pathways mediating inflammatory responses in brain ischaemia // Biochem Soc Trans. — 2006. — № 34. — С. 1267-1270.
- ↑ 1 2 3 4 Weiss N, Miller F, Cazaubon S, Couraud PO The blood-brain barrier in brain homeostasis and neurological diseases // Biochim Biophys Acta. — 2009. — № 1788. — С. 842-857.
- ↑ Zysk G, Schneider-Wald BK, Hwang JH, Bejo L, Kim KS, Mitchell TJ, Hakenbeck R, Heinz HP Pneumolysin is the main inducer of cytotoxicity to brain microvascular endothelial cells caused by Streptococcus pneumoniae // Infect Immun. — 2001. — № 69. — С. 845-852.
- ↑ Banks WA, Freed EO, Wolf KM, Robinson SM, Franko M, Kumar VB Transport of human immunodeficiency virus type 1 pseudoviruses across the blood-brain barrier: role of envelope proteins and adsorptive endocytosis // J Virol. — 2001. — № 75. — С. 4681-4691.
- ↑ Квитницкий-Рыжов Ю. Н. Современное учение об отёке и набухании головного мозга. — Здоров’я. — Київ: 1988.
- ↑ А. В. Кузнецов, О. Н. Древаль Посттравматические менингит и менингоэнцефалит // Клиническое руководство по черепно-мозговой травме / Под редакцией А. Н. Коновалова, Л. Б. Лихтермана, А. А. Потапова. — М.:: "Антидор", 2002. — Т. 3. — С. 420. — 632 с. — 1 100 экз. — ISBN 5-900833-13-5
Литература
Литература
- Штерн Л. С. Гемато-энцефалический барьер. М.—Л.: Биомедгиз, 1935.
- Майзелис М. Я. Гемато-энцефалический барьер и его регуляция. М.: Медицина, 1961.
- Кассиль Г. Н. Гемато-энцефалический барьер: Анатомия, физиология. Методы исследования. Клиника. М.: Издательство АН СССР, 1963.
Прослушать статью (в 3 частях)
Эти звуковые файлы были созданы в рамкахпроекта: «Аудиостатьи», на основе версии этой статьи от 22 мая 2010 года г., и не отражают правки, сделанные после этой даты.
cм. также другие аудиостатьи
Эта статья входит в числоизбранных статейрусскоязычного раздела Википедии.
Гематоэнцефалический барьер на Викискладе?
Page updated
Google Sites
Report abuse