Los principales descubrimientos matemáticos de Newton en el campo del cálculo infinitesimal datan de los años 1665 y 1666, cuando Newton se vio obligado a refugiarse en la casa de campo materna, la universidad cerró sus puertas debido a la epidemia de peste bubónica en Inglaterra y parte de la ciudad de Londres quedó destruida por un gran incendio. Newton abordó el desarrollo del cálculo a partir de la geometría analítica desarrollando un enfoque geométrico y analítico de las derivadas matemáticas aplicadas sobre curvas definidas a través de ecuaciones. Newton también buscaba cómo cuadrar distintas curvas, y la relación entre la cuadratura y la teoría de tangentes. Después de los estudios de Roberval, Newton se percató de que el método de tangentes podía utilizarse para obtener las velocidades instantáneas de una trayectoria conocida. 

Después de 1666 Newton abandonó sus trabajos matemáticos, y se sintió cada vez más interesado por el estudio de la naturaleza y la creación de sus Principia. Este trabajo marcó un punto de inflexión en la historia de la ciencia y es considerada, por muchos, como la obra científica más importante de la historia. Su publicación se había demorado enormemente dado el temor de Newton a que otros intentarán apropiarse de sus descubrimientos. Los tres libros de esta obra contienen los fundamentos de la física y la astronomía escritos en el lenguaje de la geometría pura. El Libro I contiene el método de las "primeras y últimas razones" y, bajo la forma de notas o escolios, se encuentra como anexo del Libro III la teoría de las fluxiones.

Numeros notables