Alla vigilia dell'inizio della lunga guerra tra il Regno di Francia e gli Stati degli Asburgo, per l'egemonia in Italia ed in tutta Europa, la situazione della penisola vedeva i francesi signori di Milano. Gli Spagnoli, invece, dominavano nel Mezzogiorno, in quanto sovrani del Regno di Sicilia e del Regno di Sardegna, già dal XIV secolo, e del Regno di Napoli, nuovamente dal 1503.

La guerra tra la Francia e gli Asburgo comunque proseguì ancora per un trentennio, per concludersi solo nel 1559, quando, cambiati i maggiori contendenti in quanto a Francesco I, sul trono di Francia, era succeduto Enrico II, mentre Carlo V d'Asburgo, abdicando nel 1556, aveva diviso i suoi domini affidando al figlio Filippo i domini spagnoli, comprendenti, tra l'altro, i territori italiani, e al fratello Ferdinando I d'Asburgo il titolo di Imperatore e i domini germanici, si poté giungere alla pace di Cateau-Cambrésis che sanciva l'inizio dell'egemonia della Spagna sul continente e, contemporaneamente, la conclusione delle pretese francesi sull'Italia.

Con l'elezione ad imperatore di Carlo V d'Asburgo nel 1516, l'Italia si trovò al centro delle mire espansionistiche del sovrano asburgico, anche al fine di collegare meglio, così consolidando, i propri domini iberici con quelli germanici.

Le ostilità avevano preso avvio nel 1521 concludendosi favorevolmente per le truppe imperiali nel 1530; tra i vari episodi delle ostilità in Italia si segnala il sacco di Roma del 1527. L'ufficialità della chiusura del primo periodo delle guerre tra Francia e Spagna per l'egemonia in Europa fu data dal congresso di Bologna (1529-1530), nel corso del quale l'imperatore fu incoronato solennemente da Papa Clemente VII, ma soprattutto fu sancito il definitivo passaggio dell'Italia nell'orbita spagnola, in quanto, agli originari domini nel Mezzogiorno, si aggiungeva il dominio diretto su Milano (ufficialmente dal 1535), pertanto indirettamente su Genova, ed indiretto sugli Stati di Firenze e di Roma, oltre che sugli inoffensivi Stati minori. Uniche eccezioni allo stato di fatto erano costituite dalla Repubblica di Venezia e dal Ducato di Savoia, il quale a partire da questo periodo attuò una politica estera altalenante tra le due potenze europee.

Un territorio feudale