Il borgo è situato nell'entroterra abruzzese, nella parte meridionale del massiccio del Gran Sasso d'Italia, al di sotto della vasta piana di Campo Imperatore, in posizione panoramica verso la valle del Tirino da una parte e la bassa Conca aquilana (Piana di Navelli) dall'altra, ad una altitudine di poco superiore ai 1200 metri.
Santo Stefano ha assunto la specificazione "di Sessanio" con un decreto del 1863; deriva da una corruzione di Sextantio, piccolo insediamento romano situato nei pressi dell'attuale abitato.
È un borgo perfettamente conservato, noto per essere stato un centro di transumanza e lavorazione della lana, ma anche come "borgo fantasma", principalmente a causa dell'emigrazione che, a partire dal dopoguerra, ha portato via gran parte della sua popolazione, riducendola drasticamente.
Il borgo è stato poi recuperato e rivitalizzato grazie al progetto di riqualificazione di Daniele Kihlgren, che ha trasformato le antiche case in un albergo diffuso, "Sextantio". Grazie a questo progetto, il borgo è rinato, diventando una meta turistica di fama internazionale e un esempio di turismo sostenibile e recupero del patrimonio. Il progetto ha portato all'adozione di un piano che impedisce nuove costruzioni, salvaguardando il paesaggio e l'architettura originale, e che promuove l'uso di materiali e manodopera locali.
Tra i primi monumenti all'ingreso del del borgo c’è la chiesa delle Anime Sante del Puragtorio, anche nota come chiesa del Suffragio o Madonna del Carmine. Questo edificio religioso si affaccia direttamente sulla piazza principale di tutto il borgo ed è dotata di una facciata intonacata sopra cui c’è una cornice in pietra.
Simbolo del borgo è comunque la Torre Medicea che domina il caratteristico centro storico. Grazie a un bastione di pianta cilindrica e alla sua posizione strategica, fu costruita nel XIV secolo con funzione di avvistamento. Detta “medicea” per via della presenza dello stemma della celebre famiglia fiorentina dei Medici, che nel Cinquecento fu feudataria del piccolo borgo, è caratterizzata dall'apparato a sporgere costituito da beccatelli e caditoie sostenute da una fitta serie di mensole in pietra e si conclude con una merlatura alla sommità.
Crollata quasi completamente durante il terremoto che ha colpito l'Abruzzo nel 2009, oggi la Torre Medicea di Santo Stefano di Sessanio è stata ricostruita completamente utilizzando il materiale originale recuperato e lasciandone intatta l’anima.