Costruita tra gli anni 1499 e 1500, era un tempo inglobata nel convento dei Padri minori osservanti di San Francesco, fondato nel 1490, passato poi dal 1602 ai Padri riformati della provincia di Milano.
L'esterno, costruito in muratura intonacata e pietra locale, si distingue per la sobria facciata a capanna, priva di decorazioni e coronata da un timpano triangolare. 
Al centro si apre un ampio rosone circolare, realizzato nel XIX secolo durante la trasformazione dell'ex convento, mentre il portale ligneo principale conserva l'impostazione originaria del XV secolo, con architrave monolitica e cornice in pietra di Saltrio. Ai lati si trovano due piccole finestre rettangolari, aggiunte durante i restauri ottocenteschi per migliorare l'illuminazione interna.
L'interno è a unica navata, con copertura a capriata lignea e archi trasversali a sesto acuto che scandiscono le campate. Le pareti laterali, originariamente prive di intonaco, conservano frammenti di affreschi e iscrizioni devozionali quattro–cinquecentesche.
L'elemento architettonico più caratteristico è il grande tramezzo affrescato che divide l'aula dal presbiterio, su cui si estende la monumentale Passione e Crocifissione di Cristo di Bernardino Luini (1529–1532). Alla base del tramezzo si aprono tre arcate a tutto sesto con decorazioni profetiche e figure di santi, mentre i pilastri sono ornati da immagini di San Sebastiano e San Rocco.
Il presbiterio, più elevato rispetto all'aula, è decorato da un con vedute simboliche di Gerusalemme e del Monte degli Ulivi e ospita un altare maggiore ligneo del XVIII secolo, proveniente dall'ex convento di Santa Croce in Boscaglia di Como.
All'interno sono inoltre conservate opere di Bartolomeo da Ponte Tresa, del Codolo e di Giuseppe Antonio Petrini, che arricchiscono il percorso devozionale delle cappelle laterali.
A destra del presbiterio si aprono quattro cappelle laterali: una con la Madonna col Bambino Gesù e San Giovanni Battista (1530), altra con affreschi della scuola del Bramantino, raffiguranti la Adorazione dei Magi, la Fuga in Egitto e storie mariane databili agli anni 1520–1530.
Il prospetto laterale meridionale, rivolto verso il lago, conserva porzioni dell'intonaco originario e tracce di antichi affreschi devozionali.
Sul retro, l'abside rettilinea si raccorda ai resti del chiostro francescano e agli ambienti un tempo destinati alla vita monastica. L'attiguo convento fondato nel 1490 dai Padri minori osservanti di San Francesco, rimaneggiato più volte tra XIX e XX secolo, mantiene ancora oggi il perimetro del chiostro seicentesco, parzialmente restaurato nel 2015 in occasione del cinquecentenario della chiesa ed è stato integrato nel LAC (Lugano Arte e Cultura).
L’ordine francescano, già presente a Lugano con il convento di Via Canova (oggi scomparso), si dotò di una seconda sede sul finire del Quattrocento, poco fuori la porta meridionale della Città. Costruito grazie a cospicue donazioni, il nuovo convento dei Frati Minori Osservanti restò in attività fino alla metà dell’Ottocento, quando fu incamerato dallo Stato e venduto all’asta a Giacomo e Filippo Ciani, che lo trasformarono in albergo. Recenti restauri hanno riportato alla luce gli affreschi del chiostro, un ciclo con le storie di San Francesco e gli stemmi dei rappresentanti dei Cantoni cattolici.
Recenti restauri hanno riportato alla luce gli affreschi del chiostro, che raffigurano le storie di San Francesco e gli stemmi dei Cantoni.