Virus y sus mutaciones

La selección natural ha precedido la evolución de los humanos, plantas y todos los seres vivientes del planeta, y los virus no son la excepción; aunque, técnicamente, los virus no vivan por sí solos (necesitan un organismo huésped con el fin de reproducirse), están sujetos a las presiones de la evolución.

El sistema inmunológico humano utiliza diversas tácticas para combatir patógenos. El trabajo del patógeno es evadir al sistema inmunológico, crear más copias de sí mismo y propagarse a otros huéspedes. Las características o adaptaciones que ayudan a un virus a realizar su trabajo tienden a mantenerse de una generación a otra, y las que dificultan que el virus de propague a otro huésped tienden a perderse.

Tome por ejemplo un virus que muta de manera mortal para el huésped humano, quien muere en unas cuantas horas después de infectarse. El problema con dicha adaptación es que el virus tal vez no tenga la resistencia suficiente para transmitirse al siguiente huésped, necesita uno nuevo y sano para que sus descendientes sobrevivan. Si mata al huésped antes de que éste infecte a otros, el linaje del virus muere con él.

Una manera en que los huéspedes se defienden de un virus es por medio del desarrollo de anticuerpos, los cuales se adhieren a las proteínas de la superficie exterior del virus, y le impiden entrar a las células del huésped. Un virus que aparenta ser diferente a otros que han infectado al huésped tiene una ventaja, ya que el huésped no tiene una inmunidad preexistente contra ese virus en forma de anticuerpos. Muchas adaptaciones virales involucran cambios en la superficie exterior del virus.

A continuación veremos dos casos especiales en la evolución viral: es el caso de la evolución en los virus de la influenza y en el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH, el virus que provoca el SIDA). Ambos virus son del tipo ARN, lo cual significa que su material genético está codificado en ARN, no en ADN. El ADN es una molécula más estable que el ARN, y los virus de ADN cuentan con un chequeo de la secuencia molecular como parte de su proceso reproductivo. Por lo tanto, pueden hacer uso de la célula huésped para verificar la replicación del ADN viral. Si el virus comete un error al copiar el ADN, la célula huésped puede, a menudo, corregir el error. En consecuencia, los virus de ADN no cambian o mutan mucho, sin embargo, el ARN es una molécula inestable, y los virus de ARN no tienen un chequeo de secuencia molecular integrado a su replicación; los errores en la copia del ARN son frecuentes, y la célula del huésped no los corrige. Las mutaciones del virus de ARN son frecuentes, y tienen consecuencias importantes para sus huéspedes.

Virus de la influenza

Los virus de la influenza son entidades simples que pertenecen a uno de tres tipos: A, B o C, y constan de no más de siete u ocho segmentos de ARN encerrados dentro de una cubierta de proteínas. Las mutaciones en el ARN viral, y las recombinaciones de ARN de fuentes diferentes conducen a una evolución viral.

Tendencia antigénica

Los virus de influenza pueden evolucionar gradualmente a través de mutaciones en los genes que se relacionan con las proteínas de la superficie viral: hemaglutinina y neuraminidasa (HA y NA, para abreviar). Estas mutaciones pueden ocasionar que la superficie exterior del virus aparente ser diferente ante un huésped previamente infectado con la cepa antecesora del virus. En dicho caso, los anticuerpos producidos por una infección anterior a través de la cepa antecesora no pueden combatir con eficacia al virus mutado, y surge la enfermedad (la hemaglutinina y la neuraminidasa prestan sus iniciales a los subtipos de la influenza; por ejemplo, la pandemia de influenza del 2009 fue ocasionada por el virus de la influenza A H1N1). Al acumularse las mutaciones en generaciones futuras del virus, éste forma una nueva tendencia, y se “desvía” de su cepa antecesora.

La tendencia antigénica es una razón por la que se necesitan crear nuevas vacunas contra la influenza para cada temporada. Los científicos tratan de predecir los cambios que podrían ocurrir a los virus de influenza que circulan actualmente, y crean una vacuna diseñada para combatir al virus predicho. Algunas veces la predicción es precisa y la vacuna contra la influenza es eficaz; otras veces la predicción falla, y la vacuna no prevendrá la enfermedad.

Cambio antigénico

El cambio antigénico es un proceso por el cual dos o más tipos diferentes de influenza A se combinan para formar un virus radicalmente diferente a las cepas antecesoras, y el virus resultante tiene un nuevo subtipo HA o NA. El cambio antigénico puede tener como resultado una propagación mundial de la enfermedad, o pandemia, porque los humanos tendrán pocos o ningún anticuerpo para bloquear la infección. Sin embargo, si el nuevo subtipo de influenza A no se transmite fácilmente de una persona a otra, el brote de la enfermedad será limitado.

El cambio antigénico ocurre de dos maneras. Primera, puede ocurrir a través de una recombinación genética, o reagrupación, cuando dos o más virus diferentes de influenza A infectan la misma célula huésped y combinan su material genético. Los virus de influenza A pueden infectar aves, cerdos y humanos, y cuando se combinan estos tipos de virus pueden ocurrir cambios antigénicos importantes; por ejemplo, el virus de influenza de un cerdo y el de un humano se podrían combinar en un ave, con el resultado de un tipo de influenza radicalmente diferente. Si el virus se infecta a humanos y se transmite eficientemente entre ellos, podría producirse una pandemia.

Segundo, un virus de influenza A puede saltar de un tipo de organismo, por lo general un ave, a otro tipo de organismo, como un humano, sin sufrir un cambio genético importante. Si el virus muta en el huésped humano de tal manera que se transmita fácilmente entre la gente, el resultado podría ser una pandemia.

En todos los casos, el cambio antigénico produce un virus con un subtipo nuevo HA o NA para el cual los humanos no tienen anticuerpos existentes, o tienen muy pocos. Una vez que los científicos pueden identificar al nuevo subtipo, puede crearse una vacuna en general que proteja contra el virus.

¿Por qué ocurre el cambio antigénico sólo con la influenza A y no con la influenza B y C? La influenza A es el único tipo de influenza que puede infectar a una amplia variedad de seres: humanos, aves acuáticas, otras aves, cerdos, perros y caballos. Por lo tanto, las posibilidades de recombinación son muy bajas o nulas con la influenza B y C.

En Asia, en el 2003, se vio la posibilidad de sufrir una pandemia con los brotes de influenza de las aves. Un virus de influenza H5N1 tipo A se propagó de aves infectadas a humanos, resultando en una enfermedad humana grave, pero el virus no evolucionó para transmitirse fácilmente entre humanos, y no ocurrió una pandemia con el H5N1.

VIH

El virus que provoca el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) tiene una gran variación genética, por varias razones. Primera, se reproduce mucho más rápido que la mayoría de otras entidades; puede producir miles de millones de copias de sí mismo cada día. A medida que se copia rápidamente a sí mismo, comúnmente comete errores, lo cual se traduce en mutaciones de su código genético. Mientras más efectivas sean las mutaciones para la supervivencia del virus, más probable será que el virus mutado se reproduzca a sí mismo.

Otra causa de la variación en el VIH es resultado de la capacidad que tiene el virus para recombinarse y formar nuevas variaciones dentro de la persona. Esto sucede cuando una célula huésped es infectada con dos variaciones diferentes de VIH. Los elementos de los dos virus se pueden combinar para producir un nuevo virus, que es una combinación única de las dos fuentes.

La gran velocidad de la evolución del VIH tiene consecuencias importantes, ya que es un virus que puede resistir rápidamente a los medicamentos que lo contrarrestan. Además, identificar una vacuna para un virus que cambia tan rápido es todo un reto. A la fecha, los investigadores han creado varias vacunas candidatas contra el VIH, pero ninguna ha tenido un desempeño óptimo en las pruebas clínicas, como para otorgarle una autorización oficial.

Fuentes de infomación

Las mutaciones silenciosas en los virus podrían dar luz a nuevos mecanismos para desarrollar nuevas vacunas y más seguras

El grupo de Variabilidad Genética del VIH y del VHC publica este mes en la revista ‘Trends in Microbiology’ un artículo de revisión sobre la investigación en el campo de las mutaciones silenciosas, que son aquellas que en un principio parecían no afectar a la evolución y ciclo de replicación de los virus pero que trabajos recientes han demostrado que pueden modificar drásticamente su biología.

El artículo señala las potenciales utilidades de estas mutaciones, como la atenuación de virus para usarlos en vacunas o como vectores de terapia génica. También pueden servir como herramienta para la exploración de la biología de los virus, una de las líneas de investigación que sigue ahora el grupo de IrsiCaixa liderado por Miguel Ángel Martínez.

El grupo de Variablidad Genética del VIH y del VHC de IrsiCaixa publica este mes en la revista Trends in Microbiology un artículo de revisión sobre la investigación en el campo de las “mutaciones silenciosas”, que son aquellas que, en un principio, se creía que eran neutrales pero que recientemente han demostrado tener un efecto sobre la estructura de los organismos. En su artículo, el grupo de IrsiCaixa liderado por Miguel Ángel Martínez concluye que la manipulación de estas mutaciones podría tener diversas utilidades, como la atenuación de virus para ser usados en vacunas o como vectores de terapia génica, o también podrían ser utilizadas para profundizar hacia un mejor conocimiento de la biología de los virus.

Las mutaciones “silenciosas” o “sinónimas” se llevan a cabo sintetizando químicamente un genoma. La investigación en este campo es relativamente nueva en la biomedicina y de momento se ha centrado en el campo de la virología, debido a que el genoma de los virus es más pequeño y, por tanto, más fácil de manipular. En un principio se creía que estas mutaciones eran neutrales y no provocaban ningún cambio en el conjunto de caracteres hereditarios del virus, conocidos como fenotipo, pero se ha observado que, dependiendo del número de mutaciones y de la región del genoma del virus donde se introduzcan, pueden llegar a atenuarlo o incluso destruirlo. Según expone el artículo de Trends in Microbiology, los avances en este campo tienen diversas aplicaciones, como la exploración de la biología de los virus.

Diversos estudios realizados con VIH han demostrado recientemente que ciertas modificaciones en la secuencia silenciosa del virus pueden modificar absolutamente su biología e incluso llegar a hacerlo inviable. Esto puede aplicarse a todos los virus, llamados “persistentes”, que, aunque lleguen a controlarse, nunca desaparecen del cuerpo. La investigación sobre el efecto de las mutaciones sinónimas en el VIH es una de las líneas de investigación que sigue ahora el grupo del Dr. Martínez.

Virus atenuados

Otra posible utilidad de estas mutaciones serían las vacunas atenuadas. Las vacunas atenuadas son aquellas que contienen agentes infecciosos que han sido cultivados en condiciones bajo las cuales pierden o atenúan sus propiedades patógenas, de forma que el microorganismo puede generar respuesta inmunitaria pero su capacidad para producir enfermedad se encuentra atenuada. Así, al inyectarlo en una persona ésta no enferma, pero su sistema inmunitario lo reconoce y genera defensas contra él. La primera vacuna atenuada fue la de la polio, en los años 50, y desde entonces se ha desarrollado una gran variedad, como las de la gripe, el chikungunya, el dengue o el virus respiratorio sincitial. “Ahora, la aplicación de estas mutaciones sinónimas nos podría permitir elaborar vacunas atenuadas mucho más seguras, que posibilitarían conservar toda su capacidad de generar anticuerpos pero garantizando que su aplicación no conlleve la reversión de su virulencia”, explica el Dr. Martínez.

Finalmente, la investigación en este campo podría aplicarse a la terapia génica, un tratamiento que consiste en la introducción de genes específicos en las células de un paciente con el objetivo de combatir ciertas enfermedades. Su aplicación se detuvo hace unos años debido a que los genes se introducían mediante vectores que solían ser esqueletos víricos y podían tener cierta virulencia. “Mediante mutaciones silenciosas podríamos obtener vectores mucho más seguros que nos permitirían retomar este tipo de tratamientos”, afirma Martínez.