Teatro della corsa sono state le strade siciliane e, in particolare, quelle che percorrono la catena montuosa delle Madonie. La "Targa Florio" entrò subito nella leggenda per le difficoltà e la durezza del tracciato: infatti, nei primi anni, era un'impresa ardua concludere la corsa. Anche la "Targa Florio" ha dovuto fare i conti con incidenti, morti e feriti tra pubblico e piloti: ricordiamo Giulio Masetti nel 1926 e Fulvio Tandoi nel 1971.

Tra il 1958 e il 1973 è stata tra le gare titolate ai fini dei campionati internazionali o mondiali. Dopo l'edizione del 1973, contrassegnata da numerosi incidenti, la "Targa Florio" fu esclusa dalle grandi prove internazionali. La gara ebbe ancora 3 edizioni, ma nel 1977 esaurì il suo ciclo a causa di un grande incidente che coinvolse gli spettatori. Gabriele Ciuti, infatti, uscì di strada causando 2 morti e 3 feriti. A partire dal 1978 la gara fu trasformata in Rally e denominata "Rally Targa Florio".