Capital de la provincia homónima y de la Comunidad Autónoma de Andalucía.

Está documentada la frecuente presencia de Nebrija en Sevilla a lo largo de su dilatada vida, sea por motivos personales, familiares, profesionales o protocolarios, al servicio de sus mecenas Fonseca y, posteriormente, Zúñiga.

En Sevilla residió su hija Sabina, casada con el caballero sevillano Juan Romero, que llegó a ocupar el cargo de Teniente de Gobernador en Gran Canaria. Allí conoció al que después sería su cuñado, Sancho de Lebrija, que, entonces, ocupaba el cargo de Teniente de Gobernador en Tenerife. A su muerte, el matrimonio fue enterrado en la Capilla de los Romero de la Colegial del Salvador.

En octubre de 1498, Nebrija atendió en Sevilla algunos asuntos relacionados con la herencia paterna.

Ese mismo año, a principios del curso 1498-1499, imparte algunas lecciones extraordinarias en la Capilla de la Granada de la Catedral de Sevilla, lo que le permite obtener unos dineros extras, al tiempo que gestionaba la edición de algunas de sus obras en las imprentas sevillanas.

En abril de 1490, Nebrija recita en Sevilla, ante la Corte, su Epithalamium Lusitanae Principum, con ocasión de la boda de la princesa Isabel, primogénita de los Reyes Católicos, con Alfonso, príncipe heredero de Portugal.

En 1503-1504, Nebrija está en Sevilla, gestionando asuntos, como Secretario del Cardenal Arzobispo Juan de Zúñiga.

Entre 1511 y 1513, visita con frecuencia Sevilla para encargarse de la edición de sus obras.

En octubre de 1513, Nebrija asume, temporalmente, las lecciones de Gramática en el Estudio de San Miguel, por el fallecimiento de su titular, Juan de Trespuentes.

En 1521, ante la revuelta comunera en Alcalá de Henares, Nebrija, como gesto de prudencia, busca refugio en Sevilla. En una carta de 30 de marzo de 1521, salda cuentas con su yerno, Juan Romero.

Debió aprovechar su última estancia en Sevilla, para visitar, por última vez, Lebrija que, contra su voluntad, no lo vería fallecer.