مهدی شیری فعالیت حرفه‌ای خود در فوتبال را از سن ۱۲ سالگی با پیوستن به تیم‌های پایه‌ای همانند هما، سایپا و داماش تهران آغاز کرد و به عنوان هافبک راست در زمین بازی می‌کرد. او تا حدود سال ۱۳۸۸ در این تیم‌ها حضور داشت و تحت نظارت کادر فنی متفاوت، مهارت‌های تمرینی و اصول بازی را فرا گرفت. این تجربیات اولیه نقش مهمی در شکل‌گیری مسیر رشد حرفه‌ای او ایفا کرد و زمینه ورودش به سطح‌های بالاتر فوتبال را فراهم ساخت. 

نخستین تجربه حرفه‌ای او با حضور در تیم نیروی زمینی تهران آغاز شد و در سال ۱۳۹۱ به عنوان بازیکن لیگ برتری به تیم ملوان بندر انزلی پیوست. او در دوران بازی برای ملوان، به تیم ملی امید ایران نیز دعوت شد و عملکرد خوبش در آن دوره توجه باشگاه‌های بزرگ‌تر را به خود جلب کرد.

در سال‌های ۱۳۹۴ تا ۱۳۹۶، او به باشگاه پیکان تهران پیوست و در فصل نخست ۲۴ بازی انجام داد. در فصل دوم نیز تقریباً در تمامی بازی‌ها به میدان رفت، به استثنای یک مسابقه. مجید جلالی از او در پست‌هایی مانند هافبک دفاعی، هافبک راست و وینگر راست بهره برد، اما بیشتر به‌عنوان مدافع راست شناخته شد. حضور مستمر او در ترکیب اصلی پیکان موجب شد تا جایگاهش به‌عنوان یکی از مدافعان برجسته لیگ برتر تثبیت شود. 

در تاریخ ۱ خرداد ۱۳۹۷ با امضای یک قرارداد دو ساله به تیم پرسپولیس تهران پیوست و پیراهن شماره ۱۷ را بر تن کرد. در فصل‌های ۹۷–۹۸ و ۹۸–۹۹ همراه با پرسپولیس موفق به کسب سه‌گانه قهرمانی در لیگ برتر و جام حذفی شد. او همچنین در فینال لیگ قهرمانان آسیا ۲۰۲۰ مقابل تیم اولسان هیوندای از کره جنوبی حضور داشت. هرچند پنالتی منجر به گل به ثبت رسید، اما همچنان عضو ثابت ترکیب اصلی سرخ‌پوشان در آن دیدار بود. 

از سال ۱۳۹۳ در محله تهرانسر منطقه ۲۱ ساکن شده و به دلیل نزدیکی به محل تمرین، از آن زمان همراه خانواده در این منطقه زندگی می‌کند. در مصاحبه‌ای عنوان کرده که محیط این محله استاندارد، آرام و مناسب جهت زندگی فوتبالیست‌ها بوده و حس راحتی در آن دارد. همچنین اشاره کرده که اکثر همسایه‌هایش هوادار پرسپولیس هستند و رابطه خوبی با آنها برقرار کرده است. 

مهدی شیری در پست دفاع راست و گهگاه وینگر راست به میدان می‌رود. او با قد ۱۷۶ سانتی‌متر و پای تخصصی راست، توانمندی‌های قابل توجهی در بخش هجومی دارد. ارسال سانترهای دقیق، سرعت بالا و انعطاف‌پذیری برای بازی در پست‌های مختلف از جمله ویژگی‌های برجسته اوست. الگوی فوتبالی شیری دنی آلوز از بارسلونا است و علاقه‌مند به تیم رئال مادرید شمرده می‌شود.