L'Inferno viene concepito da Dante come una gigantesca voragine, di forma conica, che si apre nell'emisfero boreale sotto Gerusalemme e giunge fino al centro della terra. Virgilio spiega l'origine dell'Inferno nel canto XXXIV della prima cantica: quando Lucifero, ribelle all'autorità divina, fu cacciato dal Paradiso, cadde al centro della Terra dalla parte dell'emisfero australe (Dante riteneva che la Terra fosse in origine divisa in due emisferi, uno boreale, formato solo di terra, l'altro australe, coperto dall'acqua) dando origine al baratro infernale. La terra, inorridita per il contatto, si inabissò e riemerse nella parte opposta dove si innalzò formando la montagna del Purgatorio sulla cui sommità si trova il Paradiso terrestre.

Il viaggio nei gironi dell'Inferno inizia nella notte tra il 7 e l'8 aprile dell'anno 1300. Dante Alighieri ha perso la retta via e vaga per una selva oscura. Da lontano scorge una montagna sulla cui sommità splende il sole. Il poeta allora, nel tentativo di fuggire da quel luogo sinistro, si volge indietro a guardare nuovamente il pericolo scampato, proprio come il naufrago che, col respiro affannoso, si volge a fissare la distesa d'acqua nella quale ha rischiato la vita. All'inizio della salita vera e propria del monte, gli sbarrano la strada tre fiere che rappresentano tre dei sette peccati capitali che ostacolano il cammino dell'uomo verso la redenzione: una lonza, allegoria della lussuria, un leone, allegoria della superbia e una lupa, allegoria della cupidigia. Spaventato e impotente, Dante ritorna nella selva dove incontra l'anima di Virgilio, il grande poeta latino, giunto per guidarlo nel suo cammino fin verso la cima della montagna del Purgatorio.

Il poeta e la sua guida scenderanno nell'Inferno, che è diviso in nove cerchi di diametro sempre minore man mano che si incontrano peccati più gravi, fino al lago ghiacciato, il Cocito, dove è conficcato Lucifero; risaliranno le cornici del Purgatorio dove i sette peccati capitali sono distribuiti secondo un criterio inverso a quello dell'Inferno, procedendo dal più grave al meno grave; giungeranno infine al Paradiso, dove tutti i beati godono della luce di Dio nel cielo dell'Empireo e dove la sua amata Beatrice lo attende.

Virgilio conduce Dante dinanzi alla porta dell'Inferno sulla quale sono incise parole che annunciano l'ingresso in un luogo di dolore eterno e cancellano ogni luce di speranza attraverso la martellante anafora della prima terzina, le attente perifrasi della seconda e la concisione lapidaria delle ultime espressioni. I due poeti entrano nell'Antinferno, luogo separato dall'inferno vero e proprio dal fiume Acheronte, dove si trovano le anime di coloro che nella vita non vollero impegnarsi né per il bene né per il male (gli ignavi) e ora devono correre inutilmente senza posa dietro un'insegna insignificante, tormentati da mosconi e vespe che rigano il loro volto di sangue che, misto a lagrime, offre un laido pasto a una turba di fastidiosi vermi.

Caronte, il nocchiero infernale, li trasporta attraverso l'Acheronte verso il Primo Cerchio dell'Inferno, il Limbo, che ospita le anime dei non battezzati e quelle dei pagani virtuosi, tra i quali si trova lo stesso Virgilio e molti altri grandi scrittori e poeti dell'antichità, che vissero e morirono senza conoscere Cristo. Dopo aver incontrato Orazio, Ovidio e Lucano, Dante scende nel Secondo Cerchio, riservato ai lussuriosi.

Al confine del Secondo Cerchio si annida il mostro Minosse, giudice infernale il quale assegna a ciascuna anima la punizione: arriccia la coda attorno a sé un certo numero di volte, indicando il numero del cerchio nel quale l'anima deve andare. Nel Secondo Cerchio Dante, tra le anime dei lussuriosi travolte da una terribile tempesta, riconosce Francesca, che gli racconta la sua triste storia d'amore con Paolo da Rimini, fratello di suo marito.

Nel Terzo Cerchio i Golosi devono giacere nel fango e sopportare una pioggia di sudiciume ed escrementi. Nel Quarto, gli Avari e i Prodighi sono condannati a spingere in eterno giganteschi massi in un senso e nell'altro.

Gli iracondi, nel quinto cerchio, sono immersi nel fango dello Stige e si colpiscono continuamente a vicenda, con schiaffi, pugni, morsi. Sott'acqua sono posti gli accidiosi, ovvero gli iracondi «tristi» che non sfogarono la loro rabbia in vita ma covarono dentro di sé il desiderio di rivalsa .

Tra gli iracondi Dante descrive il fiorentino Filippo Argenti.

Virgilio e Dante proseguono poi verso le mura della città di Dite, una città contenuta nella più vasta regione dell'Inferno. I demoni di guardia si rifiutano di aprire i cancelli finché non giunge un angelo messaggero a forzarene l'apertura. Il Sesto Cerchio ospita gli Eretici; lì Dante incontra Farinata, capo dei Ghibellini. Una profonda valle conduce al Primo Anello del Settimo Cerchio dell'Inferno, dove i violenti verso gli altri (gli Omicidi) passano l'eternità in un fiume di sangue bollente. Virgilio e Dante incontrano un gruppo di Centauri, creature metà uomo e metà cavallo. Uno di loro, Nesso, li porta nel Secondo Anello del Settimo Cerchio, dove incontrano i violenti verso se stessi (i Suicidi). Queste anime devono sopportare l'eternità sotto forma di alberi. Andando più in profondità nel Settimo Cerchio, i due pellegrini trovano i violenti verso Dio (i Blasfemi) laddove Dante incontra il suo vecchio mecenate, Brunetto Latini, camminando tra le anime dei violenti verso la Natura (i Sodomiti) su un deserto di sabbia infuocata. I due poeti incontrano poi anche gli usurai.

Il viaggio prosegue verso l'Ottavo Cerchio dell'Inferno, le Malebolge, o "tasche del male" (o "sacche"); il termine si riferisce alla divisione del cerchio in varie tasche separate da grandi pieghe di terra. Nella prima Bolgia, i Ruffiani e i Seduttori ricevono frustate dai diavoli; nella seconda, gli adulatori sono immersi in un fiume di escrementi. I Simoniaci nella terza Bolgia sono appesi a testa in giù in buche mentre i loro piedi bruciano nel fuoco. Nella quarta Bolgia si trovano gli Indovini, costretti a camminare con la testa all'indietro, uno spettacolo che impressiona particolarmente il Poeta. Nella quinta Bolgia, i Barattieri sono sommersi nella pece bollente; gli ipocriti, nella sesta, devono camminare per sempre in cerchio, indossando vesti pesanti fatte di piombo. Caifa, il sacerdote che ha confermato la condanna a morte di Gesù, giace crocifisso sul terreno mentre gli altri peccatori lo calpestano. Nell'orribile settima Bolgia, i Ladri siedono intrappolati in una buca di vipere, diventando essi stessi vipere quando vengono morsi; per riconquistare la loro forma, devono mordere a loro volta un altro ladro.

Nell'ottava Bolgia, Dante incontra Ulisse, il grande eroe dell' epopea omerica, ora condannato per l' eternità tra i falsi consiglieri, per il suo ruolo nell'ideazione del tranello del cavallo di Troia . Nella nona Bolgia, le anime dei Seminatori di discordie camminano in circolo, costantemente afflitte da ferite che si aprono e si chiudono ripetutamente. Nella decima Bolgia, i Falsari soffrono di orribili piaghe e malattie.

Virgilio e Dante procedono verso il Nono Cerchio dell'Inferno attraverso il Pozzo dei Giganti, che conduce verso il Cocito, un grande lago ghiacciato. Nelle quattro zone in cui è diviso il nono Cerchio sono puniti i Traditori: nella Caina, i traditori dei parenti, immersi nel ghiaccio con la testa rivolta verso il basso; nell' Antenora, i traditori della patria con la testa rivolta verso l'alto: qui Dante incontra il conte Ugolino, che condannato a rosicchiare in eterno la testa dell'uomo che lo ha imprigionato in vita; nella Tolomea i traditori degli ospiti giacciono supini sotto il ghiaccio con la faccia rivolta in alto e, infine, nella Giudecca, immersi completamente nel ghiaccio, si trovano i traditori dei benefattori.

Un'enorme forma avvolta nella nebbia si avvicina a Dante, è il gigante a tre teste, Lucifero, immerso fino alla vita nel ghiaccio. Il suo corpo trafigge il centro della Terra, dove cadde quando Dio lo scagliò dal cielo. Ognuna delle bocche di Lucifero mastica uno dei tre più grandi peccatori della storia: Giuda, il traditore di Cristo, Cassio e Bruto, i traditori di Giulio Cesare. Virgilio conduce Dante in una caduta lungo il massiccio corpo di Lucifero e, aggrappandosi ai suoi peli congelati giungono in una grotta naturale da cui parte un canale che dal centro della Terra porta alla montagna del Purgatorio.