03. רסבראטרול

רסבראטרול Resveratrol – סוד היין האדום, הגורם לפרדוקס הצרפתי

איור - מולקולת הרסבראטורל

זהו פלאבונואיד, שהוא פוליפנול, trans-3,5,4'-trihydroxystilbene, מאד הידרופילי (נמס היטב במים), אך הטבעות הפנוליות שלו, עושות אותו גם ליפופילי (מסיס בסביבה שומנית), וכך כשהוא מסיס הן במים והן בשומן, וזה ייחודו כנוגד חמצון, יש לו יכולת להגן ביעילות על נוגדי חימצון אחרים, כגון ויטמין C (המסיס במים) וויטמין E (המסיס בשומן).

כאמור, התפריט הצרפתי כולל שומן רב מן החי, בבשרים, גבינות עתירות שומן, כבד אווז, ועוד, והריהו מתכון בדוק להאיץ טרשת עורקים, המעלה לחץ דם, ואחריו ניגרמת מחלת לב כלילית, בה ניגרם התקף לב: סתימה באחד משלושת העורקים הכליליים (המספקים דם לשריר הלב עצמו). מחלת לב זו ניגרמת בפרט, כאשר הכולסטרול הרע (=ליפופרוטאין בעל צפיפות נמוכה, LDL), מתחמצן על ידי ROS (רדיקלים חופשיים ודומיהם), ואז הוא נעשה בלתי מוכר לתאי מערכת החיסון. הם לוכדים אותו, ונכנסים איתו לדפנות העורקים, כמתואר בתרשים 1. דפנות העורקים מצרות את נפחם, מקטינות את זרימת הדם, כתוצאה מכך עולה לחץ הדם, הלב מתאמץ יותר, ומתפתחות מחלות לב, כפי שמתואר להלן. אולם הפרדוקס הצרפתי הראה, שלמרות שהצרפתים חיים מתפריט העשיר בשומן מן החי, קטנים סיכוייהם ללקות במחלת לב כלילית, וזאת כנראה בגלל מרכיב(ים) הנמצא(ים) ביין האדום, שבא כדי להוריד את החגיגה לחדרי הבטן. מחקר שבוצע בדנמרק, על יותר מ- 40,000 אנשים, שנעקבו במשך כ- 16 שנים, בדק את הסיכון ללקות בהתקף לב: התוצאות הראו שלאנשים בהם רמת LPA (ליפופרוטאין a), היתה גבוהה בכ- 10%, היה סיכון גבוה פי 2-3 ללקות בהתקף לב (אינפרקט), בדומה לאנשים בהם רמות גבוהות ביותר של LDL-כולסטרול (נורדסטגארד ועמיתיו 2009). ה- LPA כולל מוליקולה של LDL-כולסטרול ("הסוג הרע"), זה שסותם עורקים, כשהוא מחובר למספר יחידות חלבון (המישתנה מאד). אנשים שלקו בהתקף לב, למרות שנטלו סטטין להורדת כולסטרול, סבלו כנראה, מרמות גבוהות של LPA. אולם נחוץ מחקר בקנה מידה גדול כדי להוכיח אם תרופות להורדת LPA, יורידו את הסיכון להתקף לב. כאן יש להזכיר שניאצין (=חומצה ניקוטינית=ויטמין B3) מורידה רמות LPA.

אישור מדעי לכך, שיין אדום מונע מחלות לב כליליות, נתקבל רק בראשית שנות ה- 1990, כאשר כימאים בודדו נוגדי חימצון מיין אדום, שכללו רסבראטרול, קוורצטין, ואפיקאטכין, אולם חומרים אלה נחשדו במשך שנים, כרעילים... הם, נתגלו מחדש, כאשר נמצא שהם נוגדי חימצון מעולים, דהיינו, ציידים מעולים של רדיקלים חופשיים, ורעילותם נמוכה מאד. ביניהם דווקא הרסבראטרול, היה הפחות יעיל כנוגד חימצון, בהשוואה לקוורצטין, ואפיקאטכין, אבל לא ברור עדיין מדוע, היו לו השפעות חיוביות רבות יותר מהאחרים: הרסבראטרול עיכב חימצון שומני של "כולסטרול רע" (LDL), ובכך מנע רעילות של LDL מחומצן, והגן על התאים בפני חימצון שומני. היות והרסבראטרול מסיס היטב גם במים וגם בשומן, הוא הגן ביעילות על נוגדי חימצון כגון ויטמין C (המסיס במים), וויטמין E (המסיס בשומן). הרסבראטרול גם מנע היצמדות טסיות דם, ובכך פעל להאטת טרשת העורקים, ובכך גם להפחתת הסיכון ללקות במחלות לב.

מקורות לרסבראטרול

ניתן לאסוף ולנקות את הרסבראטרול מקליפות ענבים אדומים, מיין אדום, מעלי הגפן, מענבות שונות, עצי אורן, אגוזי אדמה, תות שדה, וארכובית. ניתן גם לסנתז רסבראטרול בתהליך כימי. הרסבראטרול מיוצר בצמחים כחומר אנטיביוטי (פיטואלקסין), בתנאי גידול קשים, או כשהצמח ניתקף על ידי חידקים, חרקים או פטריות, בפרט הפטריה Botrytis cinerea, בגפנים שהודבקו בה הכילו קליפות טריות של הענבים הרבה רסבראטרול, אפילו 50-100 מיקרוגרם (מק"ג) \ 1 גרם של קליפות טריות. גפנים שהושקו היטב, יצרו יותר רסבראטרול, מגפנים שגדלו בתנאי יובש.

לעומת זאת, ריסוס הגפנים נגד מזיקים, דיכא יצירת רסבראטרול, וכך בפועל, בכרמים רבים, מייצרות הגפנים רק כמויות קטנות או זניחות שלו. מהקליפות ענבים אדומים, מגיע הרסבראטרול ליינות אדומים, התוססים עם הקליפה. ביינות לבנים יש הרבה פחות רסבראטרול, כי אותם מייצרים או מענבים ירוקים, או מענבים אדומים, שקליפותיהם מופרדות מוקדם מהתירוש התוסס, כך שגם חומרי הצבע (שהם נוגדי חימצון מצויינים), וגם הרסבראטרול, אינם מגיעים ליין. בכל מקרה, גם ביינות האדומים המייוצרים כיום, ריכוז הרסבראטרול נמוך, ולרוב לא עולה על 1 מ"ג בכוס יין אחת, וזה נמוך מכדי להסביר את "הפרדוקס הצרפתי", של שכיחות נמוכה יחסית של מחלות לב כליליות בדרום צרפת, למרות צריכה גבוהה של שומנים רוויים. לכן, יתכן שחלק מהקרדיט של היין כגורם "הפרדוקס הצרפתי" מגיע לרכיבים אחרים, כגון קוורצטין, שגם הם מומלצים להלן.

במזרח הרחוק מרכיב הרסבראטרול תרופות מסורתיות, כגון קו- ג'ו- קון, שהופקו מצמחי ארכובית, ושימשו לטיפול במחלות לב וכלי הדם, עודף שומנים בדם, כבד, דלקות עור לסוגיהן, זיבה, ופטריות ברגליים. במדינות המערב משווק הרסבראטרול, גם בשמות המראים שייכותו לפרדוקס הצרפתי. הרסבראטרול מגיע ליין מקליפות ענבים אדומים, שנשארות בעת תסיסת היין, והם מכילים ריכוז גבוה יחסית של רסבראטרול. לעומת זאת יינות לבנים מוכנים מענבים ירוקים, או מענבים אדומים, שקליפתם מסולקת מהתירוש בשלב מוקדם של תסיסת היין, לכן ריכוז הרסבראטרול בהם נמוך בהרבה. פעילות הרסבראטרול מגוונת: הוא פעל נגד שיגשוג תאי, ודלקת, בהיותו מעכב סלקטיבי של הפעילות הפראוקסידטיבית של האנזים ציקלוגנאז-1 (cox-1). הוא יכול לבלום מחלות סרטן שונות, הן בשלבי מניעה, או טיפול, כי הוא מבחין בין תא סרטני לתא נורמלי, ואינו פוגע בתא נורמלי, ואפילו מגן עליו (!) לעומת זאת תרופות כמותיראפויטיות פוגעות בעיקר בתאים מתחלקים של גידול סרטני, אולם כם בתאים מתחלקים ליצירת תאי מערכת הדם, ותאי זרע. הרסבראטרול לא רק צד רדיקלים חופשיים, הוא מפעיל אנזימים, ומשתיק אנזימים אחרים, ומשנה ביטוי גנים הכרחיים, הורמונים, וכימיקלים. הרסבראטרול מתערב במסלולים ביוכימיים בנוסף לעיכוב הציקלוגנאז, גם שינויים בפעילות סינתאז של תחמוצת החנקן (ראה להלן), ועיכוב ציטוכרום 450P, אפופטוזיס (מוות מתוכן של תאים פגועים), פעילויות הורמונליות מסויימות, ועוד.

טרשת עורקים - חתרנית בלתי נלאית כדי להבין את פעולת הרסבראטרול, כדאי לראות מהי טרשת העורקים: תחילתה עוד בגיל הילדות, הניכרת בהסתננות כולסטרול "רע" (LDL) לאיזור התת-אנדותלי של דופן העורקים. כך לאורך כל החיים מצטבר כולסטרול בדפנות העורקים עד שמעכב את זרימת הדם, בפרט בעורקים הכליליים, המובילים דם אל הלב או המוח. זה עלול לגרום להתקף לב או לשבץ מוחי. הכולסטרול מצטבר בדפנות העורקים בגלל רמות גבוהות שלו בדם או כתוצאה מחמצונו. חמצון הכולסטרול מזורז על ידי כימיקלים, עשן, עישון, חיידקים ווירוסים. גורמי הסיכון העיקריים לטרשת עורקים, הקשורים בחמצון יתר של כולסטרול, הם: יתר כולסטרול בדם, סוכרת ויתר לחץ דם. (הסבר: גלוקוז [בסוכרת] ואנגיוטנסין [ביתר לחץ דם] הם פרו-אוקסידנטים, שגורמים לנזק התחלתי בתאי הציפוי הפנימי של העורקים, שמוביל להתפתחות המהלך הטרשתי. לצערנו, טרשת עורקים היא גורם התחלואה והתמותה העיקרי בעולם המערבי., בערך שווה לתמותה מסרטן.

הקשר שבין הכולסטרול בדם וטרשת העורקים מתבטא בכמה אופנים:

• 1. רמת יתר של כולסטרול בפלסמה, הנובעת מרמה גבוהה של LDL. הוא נשא הכולסטרול העיקרי בדם ומביא אותו לכל הרקמות. LDL בעודף שוקע בדופן העורק ולכן הוא מכונה , כאמור, "הכולסטרול הרע".

  2. אם יש רמה תקינה של כולסטרול בפלסמה אך רמה נמוכה של HDL בפלסמה.(הנושא את הכולסטרול מדפנות העורקים אל הכבד לשם סילוקו מהגוף), דהיינו "הכולסטרול הטוב".

  3. רמה תקינה של כולסטרול בפלסמה אך פגיעה באיכות הכולסטרול כתוצאה מחמצונו. כל אלה מגבירים מהלך טרשת העורקים. גם התזונה משפיעה על רמת הכולסטרול בדם 

רמות הכולסטרול בדם נקבעות על פי שלושה גורמים עיקריים:

• 1. הנתיב האנדוגני, הקשור בייצור הכולסטרול, כאשר הכבד הוא האיבר העיקרי התורם לסינתזת הכולסטרול בגופנו.

  2. הנתיב האקסוגני, הקשור באספקת כולסטרול ממקורות חיצוניים (תזונתיים).

  3. יכולתו של הגוף לסלק כולסטרול.

תזונה הינה מרכיב חשוב ביותר בקביעת הכמות והאיכות של הכולסטרול בדם – הן בנתיב האקסוגני, כמקור לאספקת כולסטרול, והן כאמצעי להורדה של רמת הכולסטרול. חמצון LDL מאיץ את טרשת העורקים LDL מחומצן (Ox-LDL) גורם לצבירת כולסטרול בתאי דפנות העורקים, בשל יכולתו להשרות צבירת כולסטרול בתאי מקרופאגים ולגרום להיווצרות תאי קצף. תאים אלו שוקעים בדפנות העורקים, גורמים להתעבות הרקמה ומהווים שלב מרכזי ביצירת הנגע הטרשתי.

תזונה עשירה בנוגדי חמצון יכולה לעכב את חמצון ה-LDL ולהאט את התהליך הטרשתי. בנוסף, הוכח לאחרונה, כי האנזים פאראאוקסונאז (PON1), הקשור בדם האדם לחלקיק ה-HDL , מסוגל לפרק את הליפידים המחומצנים ב-Ox-LDL ועל-ידי כך לנטרל את ההשפעות הטרשתיות של ליפופרוטאין זה.

הורדת החמצון של הכולסטרול באמצעות תזונה מתאימה, נעשית בעזרת נוגדי חיצון הנמצאים בפירות וירקות, הלוכדים רדיקלים חופשיים (המעוררים תהליכי חמצון ב LDL), או למנוע יצירת רדיקלים חופשיים על-ידי תאי דופן העורק, ועל ידי כך לעכב את חמצון הליפופרוטאין על-ידי התאים.

בניסויים ("כחול לבן") בבני אדם הראו פרופ' אבירם ועמיתיו, כי פלבונואידים המצויים בקליפות ענבים (ועל כן ביין אדום), בשורש שוש קירח (ליקוריש) וברימונים, עיכבו באופן משמעותי ביותר את חמצון ה-LDL הן בכך שהיצטברו בתאי דופן העורק (במאקרופגים למשל) וגורמים לעיכוב יכולת התאים לחמצן LDL, והן בכך שהיצטברו ב-LDL עצמו והיגבירו את עמידותו של הליפופרוטאין בפני תהליכי חמצון.

כדי ללמוד את השפעת נוגדי החמצון התזונתיים על התפתחות טרשת העורקים, הם נחקרו במודל של עכברים "טרשתיים", החסרים אפוליפופרוטאין E ועל כן צוברים בדמם כולסטרול ואוקסיסטרולים (נגזרות מחומצנות של כולסטרול). מודל זה איפשר להם ללמוד על השפעת התזונה על שינויים בכמות ובאיכות הכולסטרול בדם ו על העיכוב בהתפתחות התהליך.

בתהליך טרשתי בלתי מופרע, האנדותליום נתון לדחק גזירה, ול-"זבל" השומני שנידבק בו הנוטה להימשך לאורך דופן העורק, או לעיוות על ידי זרם הדם, ולהצטבר יותר בהסתעפויות של העורק. ה- LDL מתחמצן על ידי רדיקלים חופשיים, או עובר שינויים אחרים, וכתוצאה מאלה הוא נבלע על ידי מונוציטים (תאים השייכים למערכת החיסון), הנכנסים לדופן העורק, ההופכים ל-"תאי קצף". הם היוצרים פסים שומניים על דופן העורק, המופיעים כבר בעשור הראשון לחיים, בעורקים הכליליים (המזינים את הלב עצמו) כבר רואים אותם בעשור השני (!), ובעורקי המוח, בעשורים השלישי, והרביעי. חשיפה למזהמים כימיים, אכילת "אוכל זבל", חשיפה לקרינות, אורח חיים עצבני, ועודף משקל מזרזים את טרשת העורקים בהרבה, וסימניה מופיעים טרם זמנם. יצירת הפסים השומניים, מתוארת       בתרשים 1. ל-LDL המחומצן יש כמה אפקטים מזיקים, בהם בולט, שיחרור ציטוקינים, ועיכוב יצירת תחמוצת חנקן (NO). בתרשים 1 (ראה למטה) רואים שגם תאי שריר חלק רבים הנמצאים לייד תאי הקצף, מגורים מכך, ונעים גם הם מהמרכז, אל השכבה הפנימית (האינטימה) של דופן העורק, שם הם משגשגים, גורמים להנחת קולאגן, ומוליקולות נוספות, וגם הם קולטים LDL מחומצן, הופכים גם הם לתאי קצף, ומגדילים בכך את עיקר הפגיעה בדופן. ה-"זבל" השומני מצטבר הן בתאים, והן מחוצה להם. עם הזמן כשהפציעות הטרשתיות מתיישנות, נצמדים אליהן גם תאי T , ותאים מאקרופאגים, (השייכים למערכת החיסון), ונוצר פלאק. בגלל דחק הגזירה בתאים, ניגרמים בהם גם נזקים ל- DNA. לפלאק נצמדים חיידקים כגון Chlamydia pneumoniae, המעורבים בזיהומים בריאות, ואחרים. כשהפלאקים "מתבגרים" על דופן העורק, נוצר עליהם כיסוי סיבי קשה. הצטברות הפלאק של על הדפנות הפנימיים של העורקים, היא שילוב של כולסטרול, חומרים שומניים אחרים, שנוטים לצבור גם סידן, ומרכיבי דם שונים, הנידבקים לשכבה הפנימית של דפנות העורקים, כאשר קרום קשה, או צלקת נוצרים על הפלאק.

עם גידול הפלאק, העורק נעשה צר בהדרגה, ופחות גמיש, לחץ הדם עולה, פחות דם זורם דרכו, והעורק עלול גם להיסתם. צמיחת הפלאק, בפרט בעורקים גדולים ובינוניים קשורה גם בפגיעות חימצון בתאי האנדותליום, השכבה הפנימית של העורקים, המאבדת את גמישותה. דרכה גם חודרים המונוציטים לדופן העורק. לכן עם הזמן, הכיסוי של הפלאק מועד להיקרע, אז הוא גם גורם ליצירת קריש דם בעורק, שעלול לסתום את העורק, ולגרום להתקף לב, חלק של הפלאק עלול להינתק ולנוע בזרם הדם, וגורם לסתימה, תרומבוזיס, במקום צר, כשהוא קורה במוח, ניגרם שבץ. בגיל 65 בערך, טרשת העורקים כבר נפוצה מאד, ומשפיעה על כמחצית המבוגרים. טרשת העורקים מואצת על ידי עישון, ושאר מזהמי סביבה, אכילת "מזון זבל", וקרינות, והתקף הלב יגיע קודם. במקרים בהם מגיע אדם לבדיקה ונמצאת סתימה חלקים בעורקים הכליליים, ניתן לצנתר אותו ולהשתיל שרוול (סטטין), במקום שהיה סתום, או להשתיל מעקפים לעורקים הכלילים, על ידי העברת וריד(ים) טוב(ים) מהרגל, ולהשתילם בכיוון הפוך (כי בוריד יש כיסים המונעים זרימת דם בחזרה).

השפעת הרסבראטרול על לב וכלי דם

במחקר השוואתי של יעילות נוגדי חימצון, נבדקו רסבראטרול, ויטמין E, ונוגד חימצון סינתטי, נמצאו כל השלושה כציידים טובים של רדיקלים חופשיים שפגעו בעורקים. אולם, רק הרסבראטרול הגן טוב כנגד כמה סוגים של רדיקלים חופשיים. נזקיהם של הרדיקלים כוללים פגיעה באינטימה (השכבה הפנימית של כלי הדם) ובכך, עיבוי והקשיית דופן העורקים, והיצרותם בגלל יצירת רקמת צלקת. זו מאפשרת לרדיקלים לגרום עוד יותר נזק. רסבראטרול, וכן מלאטונין (=הורמון השינה), פרובוקול, ואחרים יכולים להקטין נזקים מתקדמים אלה. ביניהם הרסבראטרול ממש מפסיק נזק הרדיקלים, מעודד יצירת תחמוצת החנקן (NO), המשחרר ופותח את העורקים, ומגביר את זרימת הדם.

מחקר חדיש הראה שתזונה עשירת כולסטרול, הורידה רמת NO בכשליש, אולם תוספת רסבראטרול במזון הפכה מגמה זו באופן ניכר. במובן זה השפעת הרסבראטרול דומה לזו של ויאגרה, המגבירה גם כן יצירת NO, אולם יש הבדל, כי הויאגרה פועלת רק על כלי דם קטנים, ואילו הרסבראטרול פועל על העורקים הראשיים. הרסבראטרול מגן על תאי האינטימה של כלי הדם בפני חימצון, ומונע יצירת קרישי דם, הוא מגן מחימצון שומני דם, כגון LDL-כולסטרול, וכולסטרול כללי. בכך הוא מקטין טרשת עורקים, ותחלואה במחלות לב כליליות, ומחלות כלי הדם, בקרב הצרפתים. הוא מקטין את התלכדות טסיות הדם, ובכך את הסיכון להתקף לב. במחקר במכון לגנטיקה וביולוגיה מוליקולרית ותאית באילקירש צרפת, דווח, שמתן רסבראטרול לעכברים, האריך את הסיבולת הספורטיבית שלהם, היקנה עמידות כנגד סרטן ודלקות, הוריד רמות סוכר בדם, שיפר מצב הלב וכלי הדם, פיקח על עלייה במשקל, ומנע סוכרת. באנשים, אין עדיין נתונים מסוכמים כאלה, למעט ניסוי של מתן כמויות גבוהות של רסבראטרול, שהורידו רמות גלוקוז בדם.

הרסבראטרול מעכב התפתחות מחלות סרטניות

בנוסף להשפעתם המיטיבה של היינות האדומים על הלב וכלי הדם, נמצא שהם פעלו היטב גם במקרים של סרטן, שטיון זיקנה, ומחלות גיל נוספות. עצם היותו של הרסבראטרול נוגד חימצון, הוא מחזק את מערכת החיסון, את התנגודת לזיהומים חיידקיים ונגיפיים, ואת ההתנגדות להתפתחות תאים שעברו התמרה סרטנית. הרסבראטרול עיכב הופעת סרטן על ידי שבלם התחלה, עידוד והתקדמות התפתחות מחלה סרטנית: את ההתחלה הוא מעכב בניטרול רדיקלים חופשיים, וגרימת מוות מתוכןן (אפופטוזיס) של תאי סרטן (ראה גם להלן), וכן כאנטי מוטגן, כפי שנמצא במחקר בחולדות. את שלב עידוד הסרטן הוא מעכב על ידי כך שמעכב את האנזים ציקלוגנאז-1 1-cox , שהופך חומצה אראכידונית למוצרים קדם דלקתיים שמעודדים גידול תאים סרטניים (ראה להלן). את התקדמות הסרטן מעכב הרסבראטרול על ידי כך שהישרה היתמיינות של תאים מוקדמים של לאוקמיה מיאלוציטית, ורדוקטאז של ריבונוקלאוטידים, שהוא אנזים הדרוש ליצירת DNA בתאים המשגשגים (=הסרטניים). תכונה מבטיחה של הרסבראטרול כגורם אנטי סרטני, היא רעילותו המינימלית לתאי שורות יצירת תאי הדם. אולם, מבנהו של הרסבראטרול, דומה למבנה דיאתילסטילבסטרול (אסטרוגן סינתטי), מראה שיש לו פוטנציאל כאסטרוגן צמחי, העלול לעודד התפתחות סרטן שד באדם, וזו סיבה לדאגה מסויימת.

מנגנון עיכוב הסרטן על ידי הרסבראטרול

רסבראטרול, .ותירכובות צמחיות נוספות, נבדקו לגבי יכולתן לעכב את האנזים ציקלוגנאז (COX), הידוע גם כפרוסטאלנדין H סינתאז. אנזים זה, עשוי להופיע בצורה קונסטיטוטיבית (COX-1), דהיינו נוצר כל הזמן, ובצורה מושרית, שבכמה איזורים במוח מתבטאת באופן קונסטיטוטיבי, וכן בכליות, וברקמות סרטניות (COX-2). הציקלוגנאז יכול ליצור מחומצה אראכידונית חומרים קדם-דלקתיים הנקראים פרוסטאגלנדינים (PGs).

הפרוסטאגלנדינים מגרים גידול של תאים סרטניים, על ידי כך שמגבירים את שיגשוגם (מאיצים את קצב חלוקות התאים), מעודדים יצירת כלי דם בגידול, ומדכאים פיקוח חיסוני. יתר על כן, פעילות הידרופראוקסידאז של COX אחראית להפעלת תרכובת קדם מוטגנית. לדוגמא, סירטון חוץ כבדי, עלול להיות מושרה על ידי מוטגנים הנובעים מחימצון אמינים ארומטיים (=טבעתיים) על ידי פעילות פראוקסידאז של COX. הרסבראטרול מעכב באופן לא תחרותי את פעילות הציקלוגנאז COX-1, באופן התלוי בריכוזו. בניגוד לכך, רוב התרופות נוגדות דלקת, שאינן סטרואידים, כגון אספירין, גם כן מעכבות פעילות COX-1 הידרופראוקסידאז, ופחות מכך, של COX-2 הידרופראוקסידאז. לעומת זאת, לרסבראטרול אין השפעה על האחרון, או לכל היותר, מעט מעודד אותו. הרסבראטרול בולם יצירת eicosanoids, שהם מוליקולות סיגנאל, העשויות מחימצון של חומצות שומניות הכרחיות בהן יש שרשרת של 20 פחמנים, כגון אומגה 3, או אומגה 6. מוליקולות האייקוסאנואידים מפעילות פיקוח מורכב על מערכות שונות בגוף, בעיקר בתהליכים דלקתיים או תהליכי חיסון, וכמעבירים במערכת העצבים המרכזית.

תרשים 1. יצירת הפסים השומניים בדופן עורק (Hajjar and Nicholson 1995). זהו שלב מוקדם לטרשת העורקים.

הציקלוגנאז משתתף בהתמרה הסרטנית הניגרמת על ידי מסרטנים כימיים, כפי שניתגלה במחקר עם תרביות תאי פיברובלסטים C3H10T1/2 של עכבר. במחקרים בחולדות נמצא שהרסבראטרול הראה פעילות נוגדת דלקת, חריפה או כרונית, כי הפריע, כאמור, לסינתיזת פרוסטאגלנדינים, על ידי עיכוב סלקטיבי ישיר של ה- COX-1, שהיה יותר יעיל מתרופות נוגדות דלקת מסויימות. הרסבראטרול גם בלם בצורה מורכבת פעילות גנים קדם מסרטנים, באופן שעדיין לא הוהר במלואו, ונחקר עדיין. רסבראטרול בלם חימצון תירכובות נסיוניות לרדיקלים חופשיים, באופן שהיה תלוי בריכוזו, והפריע להתחלה או לעידוד סירטון, בכך שבלם, כאמור, פעילות COX-2 הידרופראוקסידאז, וביטויו. בפעילויות אלו ואחרות, בלם הרסבראטרול פעילות מוטגנית של מזהמים כימיים רעילים ומסרטנים. 

מנגנון מניעת הסרטן, המיוחס לרסבראטרול והאנלוגים שלו, מראה, שהם מתערבים במסלולי העברת סיגנל בתא, כך מעוכבות פעילויות של קינאזות שונות, וכך ביטוי של גנים קדם מסרטנים יורד. כן יורדת פעילות האנזים אורניתין דקארבוקסילאז (ODC הידוע כמדד של פעילות סרטנית), המאיץ שלב מגביל של סינתיזת הפוליאמינים, וזה קשור מאד לשיגשוג תאי, וסירטון. סקירה של ד"ר Wolter ועמיתיה (141 ברשימת הספרות) מפרטת את המנגנונים המוליקולריים המדגישים את התכונות המבטיחות של רסבראטרול והשפעת חילוף חומרים של פוליאמינים בתאי סרטן המעי. סרטן זה שלישי בשכיחותו בעולם, והשכיח ביותר בממאירויות באדם בארצות המערב. במעי נוצרים חומרים מסרטנים בצואה, וככל שזו שוהה יותר במעי, בעת עצירות, מתפתחים בה יותר מסרטנים, הגורמים לפוליפים. אלה מתגלים בקולונוסקופיה, ואם לא מסלקים אותם, עלולים להפוך לממאירים. מסרטנים אלה גורמים בעולם, בשנה לכ- 400,000 מקרי סרטן בגברים, וכ- 380,000 בנשים, וכמעט 400,000 מקרי מוות מהם בכל שנה. 

רסבראטרול גם בולם שיגשוג של תאים בכלי הדם, שגורם להיצרותם, וגם בולם את התלכדות טסיות הדם ביחד, ובכך מונע התקפי לב. האלכוהול (=אתאנול) הנמצא ביין, בלם תרומבין, המעודד התלכדות טסיות דם, כשלב ראשון ביצירת קריש דם. וקוורצטין (פוליפנול, ראה פירוט להלן), בלם 12-HETE , שגם הוא מעודד התלכדות טסיות דם, אולם רק הרסבראטרול בלם גם סוגים אחרים של גורמים מעודדי התלכדות טסיות דם. דהיינו הרסבראטרול מונע קרישת דם, ויכול לשמש באנשים בקבוצת סיכון (בגיל מבוגר) להתקף לב, גם כמגן בפני קרישת דם, היכול למנוע התקף לב. מחקרים באוניברסיטת הרוורד, בהובלת ד"ר דוד סינקלייר, מצביעים על רסבראטרול כמאריך תוחלת חיים של עכברים, אפילו אם היו במשקל יתר. מחקרים אחרים הראו שגרם לשיפור הסיבולת, והגביל הוספת משקל בעכברים, הגביל נזק הנגרם על ידי שבץ, שיפר מצב לב וכלי דם, שיפר תיפקודי ריאה, והקטין גידול מלאנומות על העור. הרסבראטרול בולם סרטן בדרכים שונות, כגון בלימת אסטרוגן ואנדרוגן, המשנים ביטוי גנים. 

רסבראטרול גרם למות תאים סרטניים, על ידי שהיפנה לכיוון מוות מתוכנן (אפופטוזיס), אם פעל או לא פעל בהם הגן p53 (של מערכת מדכאת הגידולים), או אם לתאים סרטניים היו או לא היו, קולטנים לאסטרוגן. ויטמין 3D הופך לסטרואיד הבולם גידול תאי סרטן שד, ורסבראטרול הגביר את האפקטים של ויטמין D, וגרם לתאי לימפומה שאינה הודג'קין, להיעשות רגישים לתרופות אנטי סרטניות (Gemcetabine, Navelbine, cisplatinum, Paclitaxel, TRIAL). בעכברים בלם רסבראטרול סרטן הערמונית, ב- 87% מהמקרים. רסבראטרול בלם כושר תאים סרטניים לשלוח מטסטאזות לעצם, ב- 30-71% מהניסויים. התוצאות הגבוהות ביותר היו בסרטני לבלב, שד, וכליות. בלימת סרטן המעי הגס, היתה בשיעור נמוך יותר. רסבראטרול פעל כנגד רכיבי מזון העלולים לעודד התפתחות סרטן שד, כגון חומצה לינולאית. לסיכום, יש הוכחות שרסבראטרול עיכב התפתחות מחלות סרטניות כגון, נאורובלאסטומה, סרטן הושט, סרטן שד (כל הטיפוסים), לאוקמיה (טיפוסים שונים), מטסטאזות לעצם, סרטן עור, מלנומה, לבלב, שחלות, צוואר הרחם, כבד, ריאות, קיבה, פה, לימפומה (טיפוסים שונים), וסרטן התירואיד. 

מחקר בסינגפור וסקוטלנד שפורסם בירחון FASEB (Melandez et al 2009), גילה את המנגנון בו הרסבראטרול מגן כנגד זיהומים חריפים, כגון אלוח דם (="הרעלת דם"). מחלות אלו קשה מאד לרפא, ורבים מתים בכל יום מחוסר טיפול. החוקר הראשי הסביר שאנשים שמצליחים לשרוד זיהום כזה, סובלים מאיכות חיים נמוכה, בגלל הנזקים שניגרמו לאיברים פנימיים. במחקרם בדקו אם רסבראטרול יכול למנוע נזקים אלה. החוקרים בדקו ריכוזים שונים של רסבראטרול, בתרביות תאים נאוטרופיליים מאדם ועכבר, שהודבקו בגורם מזהם. נמצא שהרסבראטרול בלם ממש מייד ובאופן ניכר, התפרצות חימצונית, נדידת לאוקוציטים דגראנולציה, ויצירת ציטוקינים של דלקת, על ידי עיכוב פעילות האנזים ספינגוזין קינאז, בתוך 5 דקות, המיקום שלו בממברנות התאים, ושיחרור יוני סידן באמצעות ספינגוזין קינאז-1. עיכוב הספינגו קינאז, נעשה באמצעות יכול הרסבראטרול לבלום פעילות האנזים פוספוליפאז-D. בעכברים בהם ניתן ליגרום דלקת הצפק על ידי אותו גורם מזהם, ניתן על ידי הזרקה מוקדמת של רסבראטרול, למנוע את התגובה הדלקתית החזקה שניצפתה, בהשוואה לעכברים שלא קיבלו טיפול מונע כזה. הרסבראטרול בלם חדירות כלי דם, וכן גיוס ונדידת תאי דם נאוטרופילים. בנוסף לכך ירדו באופן ניכר רמות ציטוקינים, כולל אינטרלאוקין-6, אינטרלאוקין B1, וגורם נמק של גידולים מסוג אלפא. החוקרים הסבירואת תפקידו המוקדם של ספינגוזין קינאז במסלול הגורם הגרעיני קאפא-בטא, של הדלקת. לאור הבטיחות הפרמקולוגית והפעילות האנטי-דלקתית המבטיחה של רסבראטרול, החוקרים רואים בו מועמד טוב לביצוע שלב – 1 של ניסויים קליניים, לבדיקת כושרו באספקטים השונים של הטיפול במחלות זיהומיות.

רסבראטרול עיכב התפתחות מחלת אלצהיימר

הרסבראטרול צד רדיקלים חופשיים, במנגנון שלא הוכר מקודם, בו הוא שומר על הגלוטתיון שגם הוא נוגד חימצון. רסבראטרול הגן על אנשים מפני סיכון לפתח מחלות הניגרמות על ידי הרדיקלים החופשיים, כגון מחלת אלצהיימר. נמצאו מנגנונים מוליקולריים בהם הרסברטרול ממלא תפקיד במניעת מחלת אלצהיימר ומגן מפני התנוונות תאי עצב Vingtdeux et al 2008)). תכולת חומצות שומניות רוויות בתאי המוח, מצביעה על הצורך לשמור עליהן מפני חימצון. במוח חולי אלצהיימר נוצר פפטיד קצר הידוע בשם "בטא אמילואיד", המעורר דחק חימצוני, הגורם מוות של תאים בגלל רמות גבוהות של רדיקלים חופשיים. זה גורם להתדרדרות הדרגתית במצבם של חולי אלצהיימר. הוכח שרסבראטרול הגן על תאי מוח כנגד דחק חימצוני, ושמר על חיוניות התאים. הגנה משופרת על תאי המוח מתקבלת על ידי נטילה גם של ויטמינים C ו \ או E, נוסף לרסבראטרול.

השפעת רסבראטרול על אריכות ימים

בניסויים בשמרים האריך רסבראטרול את אורך החיים שלהם בכ- 70%, כנראה על ידי הפעלת הגן sir, הגורם למיגבלה קלורית, ומקנה אריכות חיים ניכרת. בעכברים מבוגרים שינה רסבראטרול את הפיזיולוגיה של תזונה עשירת קלוריות, לתזונה סטנדרדית והאריך את חייהם באופן ניכר. בעכברים שקיבלו רסבראטרול היתה רמה נמוכה יחסית של גלוקוז, ואינסולין בדמם, מה שמראה שהגוף היה כאילו במצב קרוב לרעב, זה האריך את חייהם ב- 40%. גנים לאריכות ימים נשמרו במהלך האבולוציה גם בתולעים וזבובים, ובעלי חיים מתקדמים יותר, כולל האדם. לכן, יש סיכוי סביר שנטילת רסבראטרול עשוייה להאריך גם את חיי האדם, תוך טיפול בהפרעות אכילת יתר, ובמחלות גיל. הרסבראטרול כנראה עוזר לשפר את מערכת תיקון השגיאות ב- DNA, ואז גם נכנסות פחות מוטציות, ומצטברים פחות שברי DNA עם שגיאות, שאין בהם תועלת, ורק מפריעים בתאים, וגורמים להזדקנותם בטרם עת, ולמותם. הפעלת הגן לאריכות ימים, הפחית הצטברות שברי DNA בכ- 60%. יש לציין, שהפעלת הגן לאריכות ימים נעשית בגלל המבנה הכימי של מוליקולת הרסבראטרול, ולא מהפוטנציאל נוגד החימצון שלה. ההפעלה נעשית בגלל שהרסבראטרול מגביר את שיעור ריאקציית דאצילציה. ריאקציות אצילציה ודאצילציה משפיעות על הפעלת גן למצב "מכובה" או "מודלק". זה חשוב ביותר בתאים סרטניים, בהם גנים קדם מסרטנים (של חלוקת התא) המופעלים באופן מוגבר, בזמן שאמורים לא לפעול. בשליטה על דאצילציה והגברת פעילותו של הגן לאריכות ימים, הרסבראטרול יכול להקנות יתרונות באריכות חיים, לפחות ביצורים ירודים. באופן הפוך, נבדקים עכשיו ממתנים שפועלים על ידי אצילציה, כטיפול בסרטן, כדי לשקם הפעלה \ אי הפעלה של גנים בתאים סרטניים. 

השפעת רסבראטרול על פגיעות במוח 

הזרקת רסבראטרול מייד לאחר פציעת עמוד השדרה, הפכה את סימני התגובה הדלקתית, בדומה לרמה שהושגה בטיפול סטרואידי אולם עם הרבה יותר פיצוי אנרגטי, והגנה בפני הרדיקלים החופשיים. עכברים שטופלו במשך 21 יום ברסבראטרול, היו עמידים יותר בפני נזקים של שבץ, או פגיעה מוחית אחרת. פחות נזק תנועתי, ופחות נזקים למוח נמצאו לאחר השבץ. 

הנזקים הניסתרים של האלכוהול 

יין אדום מכיל פוליפנולים נוגדי החימצון, אולם בגלל תכולת האלכוהול הגבוהה, שתייה מופרזת מסוכנת לבריאות. מחקר בדנמרק בדק ב- 25,000 אנשים השפעות אתאנול (=אלכוהול) על תמותה. נמצא שבשותי יין, ירד הסיכון למות מסיבות אחרות, בכ- 40%. אלכוהול הוא הסם הממכר המקובל ביותר בחברה, לכן רבים מתעלמים מהסכנות שבו, בפרט שהוא מסרטן מוכח, הגורם לשיעורים גבוהים באופן ניכר, לסרטן המוח, ושט, כבד, שד, ואחרים. כשליש מהשתיינים הכבדים מפתחים פגיעות עצביות הקפיות (נאורופתיות פריפריות). רוב השתיינים מפתחים דלקת כבד (צירוזיס) בגלל פגיעות האלכוהול. רוב האנשים אינם מודעים לסכנות האלכוהול כשהם מוצאים בסטטיסטיקה, ששיעור התקפי לב בקרב שותי יין מתונים נמוך מזה בקרב הלא שותים, וזאת כנראה בגלל האפקטים החיוביים של נוגדי החימצון ביין. 

תכונות נוספות של רסבראטרול הנבדקות במחקרים

רסבראטרול גם משכך כאבים, ומעכב גידול חיידק פתוגני כגון Helicobacter pylori הגורם לכיב קיבה, ועלול להוביל לסרטן קיבה. רסבראטרול מחזק את תאי מערכת החיסון, מגן על DNA מנזקי מסרטן ידוע בנזופירן (הנמצא בעשן הסיגריות), מגן בפני התפתחות סרטן עור, ומחלות גיל. הרסבראטרול נחשב כתירכובת צמחית היעילה והרב צדדית ביותר שניתגלתה עד היום.

ספרות על רסבראטרול, ומרכיבי יין נוספים

1. Adhami, VM. et al. Suppression of ultraviolet B exposure-mediated activation of NF-kappaB in normal human keratinocytes by resveratrol.Neoplasia 2003;5:74-82 

2. Agelink, MW. et al. Alcoholism, Peripheral neuropathy (PNP) and cardiovascular autonomic neuropathy (CAN). J. neurol. Sci. 1998 Dec 11;161(2):135-42. 

3. Ahmad,A., Farhan,AS., Singh,S. Hadi,SM. (2000) DNA breakage by resveratrol and Cu(II): reaction mechanism and bacteriophage inactivation. Cancer Lett. 154, 29–37 

4. Ashby,J., Tinwell,H., Pennie,W., Brooks,A.N., Lefevre,P.A., Beresford,N. Sumpter,J.P. (1999) Partial and weak oestrogenicity of the red wine constituent resveratrol: consideration of its superagonist activity in MCF-7 cells and its suggested cardiovascular protective effects. J. Appl. Toxicol., 19, 39–45. 

5. Babich,H., Reisbaum,AG. Zuckerbraun,H.L. (2000) In vitro response of human gingival epithelial S-G cells to resveratrol. Toxicol. Lett., 114, 143–153. 

6. Bagnardi V. et al. A meta-analysis of alcohol drinking and cancer risk. BR. J. Cancer. 2001;85:1700-1705. 

7. Basly,J.P., Marre-Fournier,F., Le Bail, JC., Habrioux,G. Chulia,AJ. (2000). Estro-genic/antiestrogenic and scavenging properties of (E)- and (Z)-resveratrol. Life Sci., 66, 769–777. 

8. Baur JA, Sinclair DA. Therapeutic potential of resveratrol: the in vivo evidence. Nat Rev Drug Discov; 5(6): 493-506, 2006 

9. Belguendouz,L., Fremont,L. Linard,A. (1997) Resveratrol inhibits metal ion-dependent and independent peroxidation of porcine low-density lipoproteins. Biochem. Pharmacol.,53,1347–1355 

10. Ben Av,P., Crofford,L.J., Wilder,R.L. Hla,T. (1995) Induction of vascular endothelial growth factor expression in synovial fibroblasts by prostaglandin E and interleukin-1: a potential mechanism for inflammatory angiogenesis. FEBS Lett., 372, 83–87. 

11. Bertelli,A.A., Giovannini,L., Giannessi,D., Migliori,M., Bernini,W., Fregoni,M. Bertelli,A. (1995) Antiplatelet activity of synthetic and natural resveratrol in red wine. Int. J. Tissue React., 17, 1–3.

12. Bertelli,A.A., Giovannini,L., Stradi,R., Urien,S., Tillement,J.P. Bertelli,A. (1998) Evaluation of kinetic parameters of natural phytoalexin in resveratrol orally administered in wine to rats. Drugs Exp. Clin. Res., 24, 51–55. 

13. Bertelli,AA., Giovannini,L., Stradi,R., Bertelli,A. Tillement,JP. (1996) Plasma, urine and tissue levels of trans- and cis-resveratrol (3,4',5-trihydroxystilbene) after short-term or prolonged administration of red wine to rats. Int. J. Tissue React., 18, 67–71. 

14. Bertelli,A., Bertelli,A.A., Gozzini,A. Giovannini,L. (1998) Plasma and tissue resveratrol concentrations and pharmacological activity. Drugs Exp. Clin. Res., 24, 133–138. 

15. Burkitt, MJ. et al. Effects of trans-resveratrol on copper-dependent hydroxyl-radical formation and DNA damage: evidence for hydroxyl-radical scavenging and a novel, glutathione-sparing mechnism of action. Arch. Biochem. Biophys. 2000;381:253-63.

16. Belguendouz,L., Fremont,L. Gozzelino,M.T. (1998) Interaction of transresveratrol with plasma lipoproteins. Biochem. Pharmacol., 55, 811–816. 

17. Cadenas,S. Barja,G. (1999) Resveratrol, melatonin, vitamin E, and PBN protect against renal oxidative DNA damage induced by the kidney carcinogen KBrO3.Free Radic.Biol. Med. 26,1531–1537 

18. Cal, C. et al. (2003) Resveratrol and cancer: chemoprevention, apoptosis, and chemoimmuno-sensitizing activities.Curr.Med.Chem-Anti-Cancer Agents 2003; 3:77- 93 

19. Carbo,N., Costelli,P., Baccino,F.M., Lopez-Soriano,F.J. Argiles,J.M. (1999) Resveratrol, a natural product present in wine, decreases tumour growth in a rat tumour model. Biochem. Biophys. Res. Commun., 254, 739–743. 

20. Casper, R.F. et al. Resveratrol has antagonist activityon the aryl hydrocarbon receptor: implications for prevention of dioxin toxicity. Mol. Pharmacol.1999;56:784-90 

21. Celotti,E., Ferrarini,R., Zironi,R. Conte,L.S. (1996) Resveratrol content of some wines obtained from dried Valpolicella grapes: Recioto and Amarone. J. Chromatogr. A, 730, 47–52. 

22. Chanvitayapongs,S., Draczynska-Lusiak,B. Sun,A.Y. (1997) Amelioration of oxidative stress by antioxidants and resveratrol in PC12 cells.Neuroreport,8,1499–1502

23. Chanvitayapongs, S. et al. Amelioration of oxidative stress by antioxidants and resveratrol in PC12 cells. Neuroreport 1997;8:1499-502. 

24. Chen,C.K. Pace-Asciak,C.R. (1996) Vasorelaxing activity of resveratrol and quercetin in isolated rat aorta. Gen. Pharmacol., 27, 363–366. 

25. Chun,Y.J., Kim,M.Y. Guengerich,F.P. (1999) Resveratrol is a selective human cytochrome P450 1A1 inhibitor. Biochem. Biophys. Res. Commun., 262, 20–24. 

26. Chung,M.I., Teng,C.M., Cheng,K.L., Ko,F.N. Lin,C.N. (1992) An antiplatelet principle of Veratrum formosanum. Planta Med., 58, 274–276. 

27. Ciolino,H.P., Daschner,P.J. Yeh,G.C. (1998) Resveratrol inhibits transcription of CYP1A1 in vitro by preventing activation of the aryl hydrocarbon receptor. Cancer Res., 58, 5707–5712.

28. Ciolino,H.P. Yeh,G.C. (1999) Inhibition of aryl hydrocarbon-induced cytochrome P-450 1A1 enzyme activity and CYP1A1 expression by resveratrol. Mol. Pharmacol., 56, 760–767.

29. Clement,MV., Hirpara,JL., Chawdhury,S.H. Pervaiz,S. (1998) Chemopreventive agent resveratrol, a natural product derived from grapes, triggers CD95 signaling-dependent apoptosis in human tumor cells. Blood, 92, 996–1002.Andlauer,W., Kolb,J., Siebert,K. and Furst,P. (2000) Assessment of resveratrol bioavailability in the perfused small intestine of the rat. Drugs Exp. Clin. Res. 26, 47–55 

30. Creasy,LL. Coffee,M. (1988) Phytoalexin production potential of grape berries. J. Am. Soc. Hort. Sci., 113, 230–234. 

31. Damianaki,A., Bakogeorgou,E., Kampa,M., Notas,G., Hatzoglou,A., Panagiotou,S., Gemetzi,C., Kouroumalis,E., Martin,PM. Castanas,E. (2000) Potent inhibitory action of red wine polyphenols on human breast cancer cells. J. Cell Biochem., 78, 429–441. 

32. Ding,X.Z.et al.Resveratrol inhibits proliferation and induces apoptosis in human pancreatic cancer cells. Pancreas 2002;25:e71-e76 

33. Draczyska-Lusiak, B. et al. Oxidized lipoproteins may play a role in neuronal cell death in Alzheimer disease. Mol. Chem. Neuropathol. 1998; 33:139-48. 

34. Elattar,T.M. Virji,A.S. (1999) The effect of red wine and its components on growth and proliferation of human oral squamous carcinoma cells.Anticancer Res.19, 5407–5414 

35. Ferguson, L.R. Role of plant polyphenols in genomic stability. Mut. Res. 2001;475:89-111 

36. Fauconneau,B., Waffo-Teguo,P., Huguet,F., Barrier,L., Decendit,A. Merillon,J.M. (1997) Comparative study of radical scavenger and antioxidant properties of phenolic compounds from Vitis vinifera cell cultures using in vitro tests. Life Sci., 61, 2103–2110 

37. Floreani, M. et al. Oral administration of trans-resveratrol to guinea pigs increases cardiac DT-diaphorase and catalase activities, and protects isolated atria from menadione toxicity. Life Sci. 2003;72:2741-50. 

38. Fontecave,M., Lepoivre,M., Elleingand,E., Gerez,C. Guittet,O. (1998) Resveratrol, a remarkable inhibitor of ribonucleotide reductase. FEBS Lett., 421, 277–279. 

39. Foroozesh,M., Primrose,G., Guo,Z., Bell,L.C., Alworth,W.L. Guengerich,F.P. (1997) Aryl acetylenes as mechanism-based inhibitors of cytochrome P450-dependent monooxygenase enzymes. Chem. Res. Toxicol., 10, 91–102. 

40. Frankel, E.N., Waterhouse,A.L. Kinsella,J.E. (1993) Inhibition of human LDL oxidation by resveratrol (letter). Lancet, 341, 1103–1104 

41. Fukuhara,K. and Miyata,N. (1998) Resveratrol as a new type of DNA-cleaving agent. Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, 3187–3192. 

42. Gautam,S.C., Xu,Y.X., Dumaguin,M., Janakiraman,N. Chapman,R.A. (2000) Resveratrol selectively inhibits leukemia cells: a prospective agent for ex vivo bone marrow purging. Bone Marrow Transplant., 25, 639–645. 

43. Gehm,B.D., McAndrews,J.M., Chien,P.Y. Jameson,J.L. (1997) Resveratrol, a polyphenolic compound found in grapes and wine, is an agonist for the estrogen receptor. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 94, 14138–14143.

44. Gronback, M. et al. (2000) Type of alcohol consumed and mortality from all causes, coronary heart diseaes, and cancer. Ann. Intern. Med. 133:411-19. 

45. Haider, U.G. et al. (2000): Resveratrol increases serine 15-phosphorylated but transcriptionally impaired p53 and induces a reversible DNA replication block in serum-activated vascular smooth muscle cells. Mol. Pharmacol. 363:925-32. 

46. Han,YN., Ryn,SY. Han,BH. (1990) Antioxidant activity of resveratrol closely correlates with its monoamine oxidase-A inhibitory activity.Arch.Pharmacol.Res.13, 132 

47. Hecht,SS., Kenney,PM., Wang,M., Trushin,N., Agarwal,S., Rao,A.V. Upadhyaya,P. (1999) Evaluation of butylated hydroxyanisole, myo-inositol, curcumin, esculetin, resveratrol and lycopene as inhibitors of benzo(a)pyrene plus 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone-induced lung tumorigenesis in A/J mice. Cancer Lett., 137, 123–130. 

48. Holmes-McNary,M. Baldwin,A.S.,Jr (2000) Chemopreventive properties of trans-resveratrol are associated with inhibition of activation of the I B kinase. Cancer Res., 60, 3477–3483.

49. Hsieh,TC. Wu,JM. (1999) Differential effects on growth, cell cycle arrest, and induction of apoptosis by resveratrol in human prostate cancer cell lines. Exp. Cell Res., 249, 109–115. 

50. Hsieh,TC. Wu, JM. (2000) Grape-derived chemopreventive agent resveratrol decreases prostate-specific antigen (PSA) expression in LNCaP cells by an androgen receptor (AR)-independent mechanism. Anticancer Res., 20, 225–228. 

51. Hsieh,TC., Juan, G., Darzynkiewicz,Z. Wu, JM. (1999) Resveratrol increases nitric oxide synthase, induces accumulation of p53 and p21(WAF1/CIP1), and suppresses cultured bovine pulmonary artery endothelial cell proliferation by perturbing progression through S and G2. Cancer Res., 59, 2596–2601. Lipkin, M. et al. Dietary factors in human colorectal cancer. Annu. Rev. Nutr. 1999;19:545-86. 

52. Hsieh, TC. et al. (1999): Cell cycle effects and control of gene expression by resveratrol in human breast carcinoma cell lines with different metastatic potentials. Int. J. Oncol 15:245-52. 

53. Huang,S., DeGuzman,A., Bucana,C.D. Fidler,I.J. (2000) Nuclear factor- B activity correlates with growth, angiogenesis, and metastasis of human melanoma cells in nude mice. Clin. Cancer Res., 6, 2573–2581.

54. Huang,C., Ma,WY., Goranson,A. Dong,Z. (1999) Resveratrol suppresses cell transformation and induces apoptosis through a p53-dependent pathway. Carcinogenesis, 20, 237–242. Gusman, J. et al. A reappraisal of the potential chemopreventive and chemothera-peutic properties of resveratrol. Carcinogenesis 2001;22:1111-17. 

55. Jadeski,L.C., Hum,K.O., Chakraborty,C. Lala,P.K. (2000) Nitric oxide promotes murine mammary tumour growth and metastasis by stimulating tumour cell migration, invasiveness and angiogenesis. Int. J. Cancer, 86, 30–39. 

56. Jang, M. Pezzuto,JM. (1999) Cancer chemopreventive activity of resveratrol. Drugs Exp. Clin. Res., 25, 65–77. 

57. Jang,M. Pezzuto,JM. (1998) Effects of resveratrol on 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate-induced oxidative events and gene expression in mouse skin. Cancer Lett., 134, 81–89. 

58. Jang, JH. et al. Protective effect of resveratrol on beta-amyloid-induced oxidative PC12 cell death. Free Radic. Biol. Med. 2003;34:1100-10. 

59. Jang, M., Cai, L., Udeani,GO., Slowing, KV., Thomas,CF., Beecher, CW., Fong, HH., Farnsworth, NR., Kinghorn, AD., Mehta, RG., Moon, RC. Pezzuto, JM. (1997) Cancer chemopreventive activity of resveratrol, a natural product derived from grapes. Science, 275, 218–220 

60. Jayatilake, GS., Jayasuriya,H., Lee, ES., Koonchanok, NM., Geahlen,RL. Ashendel, CL McLaughlin, JL Chang, CJ. (1993) Kinase inhibitors from Polygonum cuspidatum. J. Nat. Prod., 56, 1805–1810

61. Johnson,JL. Maddipati, KR. (1998) Paradoxical effects of resveratrol on the two prostaglandin H synthases. Prostaglandins Other Lipid Mediat., 56, 131–143. 

62. Kimura,Y., Okuda,H. Arichi,S. (1985) Effects of stilbenes on arachidonate metabolism in leukocytes. Biochim. Biophys. Acta, 834, 275–278.

63. Kuhnle,G., Spencer,JP., Chowrimootoo,G., Schroeter,H., Debnam,E.S., Srai,S.K., Rice-Evans,C. Hahn,U. (2000) Resveratrol is absorbed in the small intestine as resveratrol glucuronide. Biochem. Biophys. Res. Commun., 272, 212–217. 

64. Kuhnle,G., Spencer,JP., Chowrimootoo,G., Schroeter,H., Debnam,ES., Srai,SK., Rice-Evans,C. Hahn,U. (2000) Resveratrol is absorbed in the small intestine as resveratrol glucuronide. Biochem. Biophys. Res. Commun., 272, 212–217. 

65. Langcake, P. Pryce,RJ. (1976) The production of resveratrol by Vitis vinifera and other members of the Vitaceae as a response to infection or injury. Physiol. Plant Pathol., 9, 77–86. 

66. Lee,SK., Mbwambo,ZH., Chung, H., Luyengi, L., Gamez, EJ., Mehta, RG., Kinghorn, AD. Pezzuto,JM. (1998) Evaluation of the antioxidant potential of natural products. Comb. Chem. High Throughput. Screen., 1, 35–46. 

67. Lu,R. Serrero,G. (1999) Resveratrol, a natural product derived from grape, exhibits antiestrogenic activity and inhibits the growth of human Kawada,N., Seki,S., Inoue,M. Kuroki,T. (1998) Effect of antioxidants, resveratrol, quercetin, and N-acetylcysteine, on the functions of cultured rat hepatic stellate cells and Kupffer cells. Hepatology, 27, 1265–1274. 

68. Lu, R. et al. Resveratrol, a natural product derived from grape, exhibits antiestrogenic activity inhibits the growth of human breast cancer cells. J. Cell. Physiol. 1999;179:297-304. 

69. MacCarrone,M., Lorenzon,T., Guerrieri,P. Agro,A.F. (1999) Resveratrol prevents apoptosis in K562 cells by inhibiting lipoxygenase and cyclooxygenase activity. Eur. J. Biochem., 265, 27–34. 

70. MacCarrone,M., Nieuwenhuizen,W.E., Dullens,H.F., Catani,M.V., Melino,G., Veldink,G.A., Vliegenthart,J.F. Finazzo,A.A. (1996) Membrane modifications in human erythroleukemia K562 cells during induction of programmed cell death by transforming growth factor ß1 or cisplatin. Eur. J. Biochem., 241, 297–302. 

71. Mahady, GB. et al. Resveratrol and red wine extracts inhibit the growth of CagA+ strains of Helicobacter pylori in vitro. Am. J. Gastroenterol. 2003;98:1440-1. 

72. Manna,SK., Mukhopadhyay,A. Aggarwal,BB. (2000) Resveratrol suppresses TNF-induced activation of nuclear transcription factors NF- B, activator protein-1, and apoptosis: potential role of reactive oxygen intermediates and lipid peroxidation. J. Immunol., 164, 6509–6519.

73. Martinez,J. Moreno,J.J. (2000) Effect of resveratrol, a natural polyphenolic compound, on reactive oxygen species and prostaglandin production. Biochem. Pharmacol., 59, 865–870. 

74. Matsuda,H., Kageura,T., Morikawa,T., Toguchida,I., Harima,S. Yoshikawa,M. (2000) Effects of stilbene constituents from rhubarb on nitric oxide production in lipopolysaccharide-activated macrophages. Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 323–327

75. McMurtey,K.D. (1996) Resveratrol in wine. In Watkins,T.R. (ed.) Wine: Nutritional and Therapeutic Benefits. Am. Chem. Soc. 

76. Mehta,R.G. Moon,R.C. (1991) Characterization of effective chemopreventive agents in mammary gland in vitro using an initiation-promotion protocol. Anticancer Res., 11, 593–596. 

77. Mgbonyebi,O.P., Russo,J. Russo,I.H. (1998) Antiproliferative effect of synthetic resveratrol on human breast epithelial cells. Int. J. Oncol., 12, 865–869. 

78. Mitchell,S.H., Zhu,W. Young,C.Y. (1999) Resveratrol inhibits the expression and function of the androgen receptor in LNCaP prostate cancer cells. Cancer Res., 59, 5892–5895. Miura,T., Muraoka,S., Ikeda,N., Watanabe,M. and Fujimoto,Y. (2000) Antioxidative and prooxidative action of stilbene derivatives (In Process Citation). Pharmacol. Toxicol., 86, 203–208. 

79. Mitchell, SH. et al. Resveratrol inhibits the expression and function of the androgen receptor in LNCaP prostate cancer cells. Cancer Res. 1999;59:5892-5. 

80. Mizutani,K., Ikeda,K., Kawai,Y. Yamori,Y. (1998) Resveratrol stimulates the proliferation and differentiation of osteoblastic MC3T3-E1 cells. Biochem. Biophys. Res. Commun., 253, 859–863. 

81. Mizutani,K., Ikeda,K., Kawai,Y. Yamori,Y. (2000) Resveratrol attenuates ovariectomy-induced hypertension and bone loss in stroke-prone spontaneously hypertensive rats. J. Nutr. Sci. Vitaminol. (Tokyo), 46, 78–83.

82. Moreno,J.J. (2000) Resveratrol modulates arachidonic acid release, prostaglandin synthesis, and 3T6 fibroblast growth. J. Pharmacol. Exp. Ther., 294, 333–338.

83. Murakami,S., Arai,I., Muramatsu,M., Otomo,S., Baba,K., Kido,T. and Kozawa,M. (1992) Effect of stilbene derivatives on gastric H+, K(+)-ATPase. Biochem. Pharmacol., 44, 1947–1951. 

84. Nakagawa, H. et al. Resveratrol inhibits human breast cancer cell growth and may mitigate the effect of linoleic acid, a potent breast cancer cell stimulator. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2001;127:258-64. 

85. Narayanan, BA. et al. Interactive gene expression pattern in prostate cancer cells exposed to phenolic antioxidants. Life Sci. 2002;70:1821-39. 

86. Nielsen,M., Ruch,RJ. and Vang,O. (2000) Resveratrol reverses tumor-promoter-induced inhibition of gap-junctional intercellular communication. Biochem. Biophys. Res. Commun., 275, 804–809. 

87. Nonomura,S., Kanagawa,H. and Makimoto,A. (1963) Chemical constituents of polygonaceous plants. I. Studies on the components of Ko-jo-kon (Polygonum cuspidatum SIEB et ZUCC). Yakugaku Zasshi, 83, 983–988. 

88. Pace-Asciak, CR. et al. The red wine phenolics trans-resveratrol and quercetin block human platelet aggregation and eicosanoid synthesis: implications for protection against coronary heart disease. Clin. Chim. Acta. 1995;235:207-19. 

89. Pervaiz, S. Resveratrol–from the bottle to the bedside? Leuk. Lymphoma 2001;40:491-8 Prochaska,HJ. and Santamaria,AB. (1988) Direct measurement of NAD(P)H:quinone reductase from cells cultured in microtiter wells: a screening assay for anticarcinogenic enzyme inducers. Anal. Biochem., 169, 328–336. 

90. Pozo-Guisado, E. et al. The antiproliferative activity of resveratrol results in apoptosis in MCF-7 but not in MDA-MB-231 human breast cancer cells: cell-specific alteration of the cell cycle. Biochem. Pharmacol. 2002;64:1375-86. 

91. Ragazzi,E., Froldi,G. and Fassina,G. (1988) Resveratrol activity on guinea pig isolated trachea from normal and albumin-sensitized animals. Pharmacol. Res. Commun., 20 (suppl. 5), 79–82. 

92. Ragione,F.D., Cucciolla,V., Borriello,A., Pietra,V.D., Racioppi,L., Soldati,G., Manna,C., Galletti,P. and Zappia,V. (1998) Resveratrol arrests the cell division cycle at S/G2 phase transition. Biochem. Biophys. Res. Commun., 250, 53–58. 

93. Revel, A. et al. Resveratrol, a natural aryl hydrocarbon receptor antagonist, protects lung from DNA damage and apoptosis caused by benzo[a]pyrene. J. Appl. Toxicol. 2003;23:255-61. 

94. Rotondo,S., Rajtar,G., Manarini,S., Celardo,A., Rotillo,D., de Gaetano,G., Evangelista,V. and Cerletti,C. (1998) Effect of trans-resveratrol, a natural polyphenolic compound, on human polymorphonuclear leukocyte function. Br. J. Pharmacol., 123, 1691–1699. 

95. Schneider,Y., Vincent,F., Duranton,B., Badolo,L., Gosse,F., Bergmann,C., Seiler,N. and Raul,F. (2000) Anti-proliferative effect of resveratrol, a natural component of grapes and wine, on human colonic cancer cells. Cancer Lett., 158, 85–91. 

96. Serrero, G. et al. Effect of resveratrol on the expression of autocrine growth modulators in human breast cancer cells. Antioxid. Redox. Signal 2001;3:969-79 

97. Shamon,L.A., Chen,C., Mehta,R.G., Steele,V., Moon,R.C. and Pezzuto,J.M. (1994) A correlative approach for the identification of antimutagens that demonstrate chemopreventive activity. Anticancer Res., 14, 1775–1778. 

98. Sharma,S., Stutzman,J.D., Kelloff,G.J. and Steele,V.E. (1994) Screening of potential chemopre-ventive agents using biochemical markers of carcinogenesis. Cancer Res., 54, 5848–5855

99. Sheng,H., Shao,J., Morrow,JD., Beauchamp,RD. DuBois,RN. (1998) Modulation of apoptosis and Bcl-2 expression by prostaglandin E2 in human colon cancer cells. Cancer Res., 58, 362–366.

100. Shin,N.H., Ryu,S.Y., Lee,H., Min,K.R. Kim,Y. (1998) Inhibitory effects of hydroxystilbenes on cyclooxygenase from sheep seminal vesicles. Planta Med., 64, 283–284. 

101. Siemann,EH. Creasy,LL. (1992) Concentration of phytoalexin resveratrol in wine. Am. J. Enol. Vitic., 43, 49–52. 

102. Simonini, G. et al. (2000): Emerging potentials for an antioxidant therapy as a new approach to the treatment of systemic sclerosis. Toxicology 155:1-15. 

103. Singh,SU., Casper,RF. Fritz,PC., Sukhu,B., Ganss,B., Girard,JB., Savouret,JF. and Tenenbaum,H.C. (2000): Inhibition of dioxin effects on bone formation in vitro by a newly described aryl hydrocarbon receptor antagonist, resveratrol. J. Endocrinol., 167, 183–195.

104. Sinha, K. et al. (2002): Protective effect of resveratrol against oxidative stress in middle cerebral artery occlusion model of stroke in rats. Life Sci. 71:655-65. 

105. Slater,I., Odum,J. and Ashby,J. (1999) Resveratrol and red wine consumption. Hum. Exp. Toxicol., 18, 625–626.

106. Stewart,JR., Christman,KL. O'Brian,CA. (2000) Effects of resveratrol on the autophos-phorylation of phorbol ester-responsive protein kinases. Inhibition of protein kinase d but not protein kinase c isozyme autophosphorylation. Biochem. Pharmacol., 60, 1355–1359. 

107. Subbaramaiah,K., Chung,WJ., Michaluart,P., Telang,N., Tanabe,T., Inoue,H., Jang,M., Pezzuto,J.M. Dannenberg,A.J. (1998) Resveratrol inhibits cyclooxygenase-2 transcription and activity in phorbol ester-treated human mammary epithelial cells. J. Biol. Chem., 273, 21875–21882

108. Sun,NJ., Woo,SH., Cassady,JM. Snapka,RM. (1998) DNA polymerase and topoisome-rase II inhibitors from Psoralea corylifolia. J. Nat. Prod., 61, 362–366.

109. Suh,N., Luyengi,L., Fong,HH., Kinghorn,AD. Pezzuto,JM. (1995) Discovery of natural product chemopreventive agents utilizing HL-60 cell differentiation as a model. Anticancer Res.15,233–239 

110. Surh,YJ., Hurh,YJ., Kang,JY., Lee,E., Kong,G. Lee,SJ. (1999) Resveratrol, an antioxidant present in red wine, induces apoptosis in human promyelocytic leukemia (HL-60) cells. Cancer Lett., 140, 1–10. 

111. Tadolini, B. et al. (2000): Resveratrol inhibition of lipid peroxidation. Free Radic. Res.33:105-14

112. Teel,R.W. Huynh,H. (1998) Modulation by phytochemicals of cytochrome P450-linked enzyme activity. Cancer Lett., 133, 135–141 

113. Tessitore,L., Davit,A.,Sarotto,I. Caderni,G. (2000) Resveratrol depresses the growth of colorectal aberrant crypt foci by affecting bax and p21CIP expression.Carcinogenesis, 21:1619–1622

114. Thomsen,L.L., Lawton,F.G., Knowles,R.G., Beesley,J.E., Riveros-Moreno,V. and Moncada,S. (1994): Nitric oxide synthase activity in human gynecological cancer. Cancer Res., 54, 1352–1354.

115. Trosko,J.E. and Ruch,R.J. (1998) Cell–cell communication in carcinogenesis. Front. Biosci., 3, D208–D236. 

116. Tsai,S.H., Lin-Shiau,S.Y. Lin,J.K. (1999) Suppression of nitric oxide synthase and the down-regulation of the activation of NF B in macrophages by resveratrol. Br. J. Pharmacol.126, 673–680 

117. Tsan,M.F., White,J.E., Maheshwari,J.G., Bremner,T.A. Sacco,J. (2000) Resveratrol induces Fas signalling-independent apoptosis in THP-1 human monocytic leukaemia cells. Br. J. Haematol., 109, 405–412. 

118. Torres-Lopez, J.E. et al. (2002): Comparison of the antinociceptive effect of celecoxib, diclofenac and resveratrol in the formalin test. Life Sci. 70:1669-76. 

119. Turner,R.T., Evans,G.L., Zhang,M., Maran,A. Sibonga,J.D. (1999) Is resveratrol an estrogen agonist in growing rats? Endocrinology, 140, 50–54.

120. Ulsperger, E. et al. (1999): Resveratrol pretreatment desensitizes AHTO-7 human osteoblasts to growth stimulation in response to carcinoma cell supernatants. Int. J. Oncol. 15:955-59. 

121. Vingtdeux V., Vingtdeux, V. Dreses-Werringloer, U., Zhao, H., 1, Peter Davies, P., Marambaud P. 2008. Therapeutic potential of resveratrol in Alzheimer's disease. 8th International Conference on Alzheimer's Disease Drug Discovery. New York, NY, USA. 15–16 October 2007.

122. Wadsworth,T.L. Koop,D.R. (1999) Effects of the wine polyphenolics quercetin and resveratrol on pro-inflammatory cytokine expression in RAW 264.7 macrophages. Biochem. Pharmacol., 57, 941–949. 

123. Wietzke, J.A. et al. (2003):Phytoestrogen regulation of a vitamin D3 receptor promoter and 1.25-dihydroxyvitamin D3 actions in human breast cancer cells. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 84:149-57. 

124. Wolter, F. et al. (2004): Molecular Mechanisms of the Chemopreventive Effects of Resveratrol and Its Analogs in Colorectal Cancer: Key Role of Polyamines?1,2 J. Nutr. 134:3219-3222, 

125. Yagihashi,N., Kasajima,H., Sugai,S., Matsumoto,K., Ebina,Y., Morita,T., Murakami,T. Yagihashi,S. (2000) Increased in situ expression of nitric oxide synthase in human colorectal cancer. Virchows Arch., 436, 109–114. 

126. Yang, Y.B. et al. (2003): Effects of resveratrol on secondary damages after acute spinal cord injury in rats. Acta. Pharmacol.Sin. 24:703-10 

127. Yen, G.C. et al. (2003): Effects of resveratrol and 4-hexylresorcinol on hydrogen peroxide-induced oxidative DNA damage in human lymphocytes. Free Radic. Res. 37:509-14 

128. Waffo,T.P., Fauconneau,B., Deffieux,G., Huguet,F., Vercauteren,J. Merillon,J.M. (1998) Isolation, identification, and antioxidant activity of three stilbene glucosides newly extracted from Vitis vinifera cell cultures. J. Nat. Prod., 61, 655–657. 

129. Zbikowska, H.M. et al. (2000)Antioxidants with carcinostatic activity (resveratrol, vitamin E and selenium) in modulation of blood platelet adhesion. J. Physiol. Pharmacol. 51:513-20. 

130. Zhuang, H. et al. Potential mechanism by which resveratrol, a red wine constituent, protects neurons. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2003;993:276-86. 

131. Zini,R., Morin,C., Bertelli,A., Bertelli,A.A. Tillement,J.P. (1999) Effects of resveratrol on the rat brain respiratory chain. Drugs Exp. Clin. Res., 25, 87–97. 

132. Zou, J.G., Huang,Y.Z., Chen,Q., Wei,E.H., Hsieh,T.C. Wu,J.M. (1999) Resveratrol inhibits copper ion-induced and azo compound-initiated oxidative modification of human low density lipoprotein. Biochem. Mol. Biol. Int., 47, 1089–1096. 

133. Zou J.G, et al. Effect of red wine and wine polyphenol resveratrol on endothelial function in hypercholesterolemic rabbits. Int. J. Mol. Med. 2003;11:317-20.